Cohorte latino-américaine : 1ère analyse révèle des gènes connus liés à l'autisme

thetransmitter.org Traduction de "Familiar autism-linked genes emerge from first analysis of Latin American cohort" 20 février 2025

La première analyse d'une cohorte latino-américaine révèle des gènes connus liés à l'autisme

Laura Dattaro

L'ascendance a peu d'influence sur les gènes fortement liés à l'autisme, selon la première analyse génétique de la plus grande cohorte de Latino-Américains autistes et de leurs familles à ce jour. Les résultats ont été publiés sur medRxiv le 6 janvier et n'ont pas encore fait l'objet d'une évaluation par les pairs.

Sur les 35 gènes liés à l'autisme dans la cohorte, qui est gérée par un consortium appelé Genomics of Autism in Latin America (GALA), 19 sont fortement associés à l'autisme dans un ensemble de données distinct de personnes d'ascendance européenne. « Nous concluons que la biologie des TSA est universelle et qu'elle n'est pas influencée de manière décelable par l'ascendance », écrivent les chercheurs dans la prépublication.

« Il s'agit d'un débat ouvert dans le domaine », déclare le chercheur principal de l'étude, Joseph Buxbaum, directeur du Seaver Autism Center for Research and Treatment à l'Icahn School of Medicine de Mount Sinai. « Cette étude apporte une réponse assez claire."

La diversification des bases de données génétiques sur l'autisme est un travail « essentiel », déclare Maria Chahrour, professeure agrégée de neurosciences à l'University of Texas Southwestern Medical Center, qui n'a pas participé à l'étude. Mais la conclusion de Buxbaum est peut-être prématurée, dit-elle.

Bien que la biologie fondamentale de l'autisme soit probablement la même chez les personnes d'origines diverses, dire que l'ascendance n'a pas d'impact est « un peu exagéré », dit-elle.

À ce jour, la plupart des études génétiques portent essentiellement sur des personnes d'origine européenne. Pour combler cette lacune, Buxbaum et d'autres scientifiques affiliés à l'Autism Sequencing Consortium (ASC) ont lancé GALA - qui comprend des données existantes ainsi que des fonds pour séquencer des familles supplémentaires - en 2022.

GALA compte au total 10 sites, situés à São Paulo (Brésil), Bogota (Colombie), Central Valley (Costa Rica), Mexico (Mexique) et Lima (Pérou), ainsi qu'en Californie, en Floride et à New York. Contrairement à d'autres projets internationaux de séquençage génétique, la cohorte GALA comprend une plus grande proportion de personnes ayant un héritage américain mixte, qui peut inclure des ancêtres indigènes, européens, africains et d'Asie de l'Est. La nouvelle analyse porte sur 1 613 Latino-Américains - dont 707 sont autistes - dont les séquences n'avaient jamais été signalées auparavant.

La nouvelle analyse a porté sur les exomes - ou, dans certains cas, sur les génomes entiers - de 4 450 autistes d'Amérique latine, de 1 459 de leurs frères et sœurs neurotypiques et de 8 450 parents. (Les données de deux sites n'étaient pas encore prêtes pour l'analyse).

Les chercheurs ont recherché des variantes de novo - qui ne sont pas héritées mais se produisent spontanément dans l'ovule ou le sperme d'un parent, ou dans un embryon après la conception - dans la cohorte GALA, ainsi que dans une cohorte publiée précédemment qui combinait des données de l'ASC, de la Simons Simplex Collection et de SPARK, dont l'équipe de Buxbaum a retiré les personnes d'origine américaine mixte. (La Simons Simplex Collection et SPARK sont financées par la Simons Foundation, l'organisation mère de Spectrum).

L'un des gènes mis en évidence, MARK2, n'a pas été définitivement lié à l'autisme, mais il est apparu dans des ensembles de données concernant des retards de développement graves. Selon M. Buxbaum, cette découverte démontre la valeur scientifique de l'élargissement de la recherche en génétique au-delà des personnes d'origine européenne.

Les 35 gènes découverts par Buxbaum et son équipe sont généralement impliqués dans la régulation de l'expression génétique, la communication neuronale et la structure et la fonction des cellules, des rôles qui correspondent à ceux observés dans les gènes liés à l'autisme dans les cohortes européennes.

Dennis Lal, professeur agrégé de neurogénétique à la McGovern Medical School de l'UT Health Houston, qui n'a pas participé aux travaux, estime que la conclusion des chercheurs, à savoir que l'ascendance n'a pas d'impact détectable sur l'autisme, est « juste » sur la base des résultats.

Mais les 35 gènes mis en évidence dans la nouvelle analyse sont généralement liés spécifiquement aux personnes autistes ayant de grands besoins de soutien, ou à ce que l'on appelle parfois l'autisme profond. Il est donc possible que l'ascendance et l'environnement aient un effet plus important sur d'autres formes d'autisme, explique M. Lal.

Néanmoins, ces travaux soulignent la cohérence des voies sous-jacentes impliquées dans l'autisme : « En fin de compte, il s'agit de la même biologie, mais elle se présente sous différentes formes."

De nombreux gènes connus liés à l'autisme ne présentent pas l'accumulation typique de variantes qui se produit au cours de l'évolution. Cette tendance implique que les gènes sont essentiels à la survie et que leurs variantes ne sont généralement pas transmises d'une génération à l'autre.

Il n'y a aucune raison de s'attendre à ce que le taux de ces variantes aléatoires soit plus élevé chez un ancêtre que chez un autre, explique M. Buxbaum. Mais sans les génomes d'un plus grand nombre de personnes non européennes, les chercheurs se sont retrouvés à la recherche d'un hypothétique chat noir dans une pièce sombre.

« Nous avons montré qu'il n'y a pas de chat, explique M. Buxbaum, et ce n'est pas une mauvaise chose."

Mais il est possible que des variantes héritées interagissent avec les gènes identifiés de manière à affecter les traits d'une personne, explique Chahrour. Une autre limite, note-t-elle, est que l'étude ne prend en compte que la partie du génome codant pour les protéines.

« Même si les ensembles de gènes principaux se chevauchent, l'expression ou la pénétrance peuvent être modulées par des contextes génétiques spécifiques à la population », ajoute-t-elle.

Dans une analyse réalisée en 2023 sur 129 personnes originaires d'Afrique de l'Est, par exemple, Mme Chahrour a identifié des zones du génome où les variantes sont plus susceptibles d'être transmises des parents aux enfants chez les personnes d'ascendance africaine que chez celles d'ascendance européenne ; ces régions contenaient des gènes liés à l'autisme et à d'autres troubles du développement neurologique.

Buxbaum reconnaît que le bagage génétique est important. Mais la plupart des variantes identifiées dans l'étude ont un impact significatif sur la fonction d'un gène - les variantes n'apparaissent pratiquement jamais chez les témoins.

En fin de compte, les cohortes telles que GALA pourraient améliorer les tests génétiques cliniques, en particulier - mais pas seulement - pour les personnes d'origine non européenne, conviennent Lal, Chahrour et Buxbaum.

« Sans diagnostic de précision, il n'y a pas de médecine de précision », affirme Lal.