Pourquoi les signatures de l'autisme par imagerie cérébrale sont si insaisissables ?

Les études de neuro-imagerie sont rarement reproductibles. Deux chercheurs expliquent l'intérêt de croiser des démarches "descendantes" (à partir du diagnostic) et "ascendantes" (à partir des mutations).

spectrumnews.org Traduction de "Q&A with Sébastien Jacquemont and Clara Moreau: Why brain imaging signatures for autism are so elusive"

Q&R avec Sébastien Jacquemont et Clara Moreau : Pourquoi les signatures de l'autisme par imagerie cérébrale sont si insaisissables ?
par Angie Voyles Askham / 20 mai 2021

Expert - Sébastien Jacquemont, Professeur associé, Université de Montréal
Expert - Clara Moreau, Chercheuse postdoctorale, Institut Pasteur

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Clara Moreau ne savait pas dans quoi elle s'embarquait lorsque son directeur de thèse, Sébastien Jacquemont, lui a demandé de rédiger un résumé des différences de structure et d'activité cérébrales dans l'autisme.

Elle pensait qu'elle allait passer au peigne fin des piles de documents de recherche en neuro-imagerie et faire un rapport sur quelques résultats communs. Mais après avoir lu des dizaines d'articles, elle n'avait rien de concret.

"Tous ces articles [de neuro-imagerie] présentaient des résultats différents", explique Mme Moreau, aujourd'hui chercheuse postdoctorale dans l'unité Génétique humaine et fonctions cognitives de l'Institut Pasteur de Paris, en France. "J'étais assez confuse".

Elle a remarqué une division majeure dans le domaine de la génomique de la neuro-imagerie, qui se concentre sur la façon dont les facteurs génétiques façonnent la structure et la fonction du cerveau : la plupart des articles examinaient comment les cerveaux des personnes autistes différaient de ceux des personnes non atteintes ou atteintes d'une autre maladie, comme la schizophrénie - une approche "descendante". Mais d'autres études ont abordé les choses de manière ascendante, en recherchant les altérations cérébrales communes aux personnes présentant la même mutation génétique, quel que soit leur diagnostic.

Moreau et Jacquemont, professeur associé de pédiatrie à l'université de Montréal au Canada, ont constaté que les équipes qui ont adopté ces différentes approches collaboraient rarement. Bien que ce domaine bifurqué commence à reproduire des résultats, il progresserait plus rapidement si les chercheurs unissaient les deux approches, ont écrit Moreau et Jacquemont dans un article publié en mars dans "Brain".

Ils ont parlé avec Spectrum des forces et des faiblesses de la façon dont les chercheurs étudient actuellement l'autisme, par le biais de la neuro-imagerie et de la génomique, et de la façon dont ils espèrent que le domaine va changer.

Spectrum : Pourquoi l'approche "descendante" ou "ascendante" n'a-t-elle pas réussi à elle seule ?

Sébastien Jacquemont : Le domaine a commencé par l'approche descendante. Et l'approche descendante a été incroyablement frustrante. Parce que vous vous demandez : "Quel est le dénominateur commun à tous les participants que j'ai recrutés et qui ont reçu un diagnostic d'autisme ?"

Si vous faites cela au niveau de la neuro-imagerie, il n'y a presque pas de dénominateur commun. Cela s'explique en partie par le fait que de nombreuses mutations génétiques différentes peuvent contribuer à l'autisme et avoir des effets différents sur le cerveau. Un grand nombre de ces mutations peuvent également contribuer à d'autres maladies, comme la schizophrénie ; il y a donc un chevauchement.

Si vous adoptez une approche ascendante, en examinant les personnes présentant la duplication 16p11.2, par exemple, [une mutation génétique qui implique un segment répété du chromosome 16], vous trouverez des personnes atteintes de schizophrénie, ainsi que des personnes diagnostiquées autistes. Mais la taille de l'effet de cette duplication sur la neuro-imagerie est importante et très robuste.

Menée seule, aucune de ces approches ne peut vous donner un marqueur qui aide à distinguer les conditions.

S : Quels sont les autres défis de la génomique en neuro-imagerie ?

SJ : Au cours de la dernière décennie d'études de neuroimagerie sur l'autisme, les chercheurs ont commencé par de très petites études. Elles faisaient toutes état [d'une différence entre le cerveau des personnes autistes et celui des personnes non autistes], mais elles ne se répétaient que rarement, car elles faisaient état d'un grand nombre de faux positifs.

Clara Moreau : Un exemple simple : disons qu'il existe une mutation qui augmente le volume du cerveau, qui est associée à l'autisme, et une autre mutation également associée à l'autisme qui diminue le volume du cerveau. Si, dans le même groupe d'autistes, il y a un participant porteur de la première mutation et un autre porteur de la seconde, ils s'annuleront mutuellement lorsqu'ils seront regroupés dans une étude comparant les cerveaux autistes et non-autistes.

SJ : L'idée est que - parce que l'autisme est tellement hétérogène - nous mélangeons les données de personnes qui ont des modèles de neuro-imagerie différents, des mécanismes cérébraux différents.

Il y a des milliers de gènes qui contribuent à l'autisme. Nous espérons qu'il n'y a pas 1 000 schémas cérébraux distincts ; il devrait y avoir un ensemble plus restreint.

Et la vérité, c'est que s'il y avait des milliers de schémas distincts, je ne pense pas que les études sur les cerveaux autistes et non autistes seraient d'une quelconque utilité. Pourtant, même si les études descendantes montrent une petite taille d'effet, elles donnent maintenant des résultats reproductibles, grâce à des échantillons beaucoup plus grands.

S : L'approche ascendante permet-elle d'éviter ces écueils ?

SJ : Si vous recrutez des personnes présentant une duplication ou une délétion 16p11.2 et que vous adoptez une approche ascendante - en utilisant exactement la même neuro-imagerie, le même scanner, tout - la taille de l'effet est importante et correspond à l'effet de la duplication ou de la délétion sur la cognition. C'est donc ce que l'on peut constater lorsqu'on examine des groupes qui ne se compensent pas entre eux.

Tout d'un coup, c'est comme, ok, il y a de l'espoir. La neuro-imagerie peut vraiment cartographier les altérations cérébrales qui sont liées au risque génétique et probablement pertinentes pour la cognition et le comportement.

CM : Une autre chose que nous avons constatée est que les études de neuro-imagerie rapportent souvent le même type de résultats pour plusieurs diagnostics psychiatriques. Les chercheurs ont donc commencé à faire des études pour essayer de comparer les modèles d'altérations pour différentes conditions, et ils ont trouvé des corrélations entre les diagnostics.

Avec une transition vers l'approche ascendante, en partant de la mutation - sans tenir compte du diagnostic - on n'a pas à faire face à ce genre d'effet.

S : Alors, comment le domaine doit-il progresser ?

CM : Nous devons combiner les deux directions : ascendante et descendante.  Et avec de très grands échantillons.

SJ : Oui, nous devons rassembler beaucoup de données de neuro-imagerie - autant de données que possible sur les individus qui ont des mutations génétiques liées à l'autisme.

Et puis nous devons aussi continuer à travailler de haut en bas. Car nous ne disons pas que l'approche descendante n'est pas bonne.

Rien qu'en utilisant l'approche descendante, en faisant de l'imagerie sur 2 000 personnes autistes, on peut trouver différents sous-types de schémas cérébraux en utilisant des approches basées sur les données. Vous pourriez dire : "Je vais prendre toutes les personnes autistes présentant ces caractéristiques particulières" et voir si elles présentent des schémas similaires. Des sous-types intéressants de neuro-imagerie ont été publiés, mais ils n'ont pas encore été reproduits.

Et puis la méthode ascendante est la même chose. Nous avons examiné quelques mutations, mais nous allons devoir nous étendre à l'ensemble des mutations associées à l'autisme.

S : Qu'espérez-vous trouver ?

CM : Nous cherchons à savoir où la convergence se produit, où nous pouvons voir quelque chose que tous les cerveaux autistes ont en commun.

SJ : Nous avons pensé que cela allait se produire très tôt. Nous pensions que si nous prenions plusieurs mutations associées à l'autisme, elles conduiraient à un type de cerveau similaire au niveau de la neuro-imagerie.

Malheureusement, toutes ces mutations conduisent à des schémas cérébraux bien distincts, et probablement à des mécanismes cérébraux. Il y a donc probablement une certaine convergence, et nous en trouvons un peu, mais pas autant que nous l'aurions espéré. La diversité génétique conduit à des mécanismes cérébraux très divers

CM : Nous pensons qu'il y a une énorme diversité. Mais nous avons constaté une certaine convergence - par exemple, la surconnectivité du thalamus et du réseau somatomoteur, qui est observée à travers les mutations et les conditions psychiatriques - et cela ouvre des pistes positives pour les traitements.

Mais pour l'instant, nous avons encore beaucoup de travail à faire.

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