Une approche par famille permet de découvrir de nouveaux gènes liés à l'autisme

Un gène et ses duplications sont appelés "famille de gênes". Une étude sur une famille permet de découvrir de nouveaux syndromes à base génétique.

spectrumnews.org Traduction de "Family approach yields new autism-linked genes"par Grace Huckins / 21 mai 2021

Selon une nouvelle étude, environ un tiers des 33 membres de la famille de gènes HNRNP pourrait être associé à des troubles du développement neurologique, dont l'autisme. Parmi ces 12 gènes, 7 n'ont jamais été associés à un trouble du développement neurologique.

Le génome humain contient de nombreux gènes issus de la duplication d'autres gènes. Le gène d'origine et toutes ses duplications, appelées famille de gènes, ont tendance à jouer des rôles similaires dans la cellule. Les HNRNP, par exemple, codent pour des protéines qui se lient à l'ARN et aident à contrôler où, quand et comment il est traduit.

Cette étude est la première à utiliser de tels modèles de parenté entre les gènes pour rechercher de nouveaux syndromes génétiques. Les résultats ont été publiés en avril dans "Genome Medicine".

Ceci n'est pas un éléphant Ceci n'est pas un éléphant
L'exploitation de ces schémas de parenté pourrait faciliter l'analyse du vaste volume de données génomiques humaines disponibles, à la recherche de nouveaux gènes liés à l'autisme, explique Madelyn Gillentine, chercheuse à l'hôpital pour enfants de Seattle (Washington).

"Nous avons des milliers, ou presque, de gènes qui sont impliqués dans les troubles du développement neurologique", dit-elle. "Et la découverte de gènes a largement dépassé notre capacité à les caractériser cliniquement."

Mais une approche fondée sur les familles de gènes pourrait permettre aux chercheurs de passer de l'analyse des gènes un par un à l'étude de groupes fonctionnellement apparentés, explique Santhosh Girirajan, professeur associé de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université d'État de Pennsylvanie à University Park, qui n'a pas participé à l'étude.

Sinon, les chercheurs fonctionnent comme les trois aveugles de la fable, chacun tenant une partie différente d'un éléphant et ne sachant pas ce qu'est l'animal, explique M. Girirajan. L'un tient la trompe, l'autre la queue, et je pense que ces trois-là disent : "Tenons toutes les pattes, plutôt qu'une seule à la fois".

Tous en famille

La famille des gènes HNRNP était un endroit prometteur pour commencer leur analyse, dit Gillentine, car cinq gènes HNRNP, y compris le gène HNRNPU lié à l'autisme, sont déjà impliqués dans des conditions de neurodéveloppement.

À l'aide de l'ensemble de données GTEx accessible au public, elle et ses collègues ont examiné où les gènes HNRNP sont exprimés dans l'organisme. Ils ont constaté que les 33 gènes sont tous exprimés dans le cerveau, tant au cours du développement qu'à l'âge adulte. Mais les niveaux d'expression sont particulièrement élevés dans la glie radiale. Ces cellules donnent finalement naissance à tous les neurones du cerveau, et elles forment l'échafaudage le long duquel les neurones migrent pendant le développement du cerveau, de sorte que des mutations pourraient perturber considérablement ce processus.

L'équipe a parcouru plusieurs bases de données contenant les séquences génomiques de plus de 80 000 personnes souffrant de troubles du développement neurologique, dont l'autisme, la déficience intellectuelle et d'autres retards de développement. Elle s'est concentrée sur une douzaine de membres de la famille HNRNP, chacun muté chez au moins trois personnes.

Les caractéristiques associées aux mutations de ces 12 gènes HNRNP se ressemblent fortement, ce qui suggère que les mutations peuvent avoir des effets fonctionnels similaires. Mais il pourrait y avoir une autre explication, selon Gillentine : toutes les personnes incluses dans l'analyse souffrent de troubles du développement neurologique qui ont suffisamment affecté leur vie quotidienne pour les amener à effectuer des tests génomiques.

Néanmoins, l'équipe a constaté que les ensembles de traits associés aux gènes HNRNP sont plus semblables les uns aux autres qu'aux traits associés à d'autres gènes liés aux troubles du développement neurologique.

"Cela montre que ces [gènes] constituent en fait une famille de gènes apparentés", déclare Gillentine. "Nous ne sommes pas juste en train de sortir et de préparer des gènes au hasard".

Jeu des nombres

Cependant, les 12 gènes n'ont pas tous atteint un niveau de signification selon les critères classiques d'évaluation des gènes candidats. Seuls trois d'entre eux présentaient clairement des niveaux élevés de variantes de novo, ou survenant spontanément, dans l'ensemble de données.

Mais en tant que membres de cette famille de gènes, les neuf autres gènes méritent d'être étudiés plus avant, déclare le chercheur principal Evan Eichler, professeur de sciences du génome à l'université de Washington à Seattle.

"Nous considérons ces derniers gènes comme des candidats", explique-t-il. "En étudiant les phénotypes de ces gènes à tendance..., nous recueillons des arguments supplémentaires en faveur de leur rôle dans la maladie."

Avec plus de données, dit Eichler, ces gènes pourraient montrer des signes d'importance. Et le fait que ces gènes HNRNP aient été identifiés comme des candidats pourrait faciliter la recherche de ces preuves.

Parfois, les données génomiques ne sont jamais publiées ou partagées parce que les chercheurs ne peuvent pas déterminer leur importance, explique Maria Chahrour, professeure adjointe de neurosciences à l'University of Texas Southwestern Medical Center à Dallas, qui n'a pas participé à l'étude.

"Souvent, ces variantes restent en suspens parce que les gens ne savent pas quoi en faire", dit-elle. "Mais lorsqu'ils voient un rapport comme celui-ci, ils sont plus encouragés."

Pour les quelques personnes qui présentent des mutations aussi rares, l'identification des gènes peut faire une grande différence, selon Gillentine. "Même s'il n'y a que trois personnes, il est toujours très important de [les] identifier et d'essayer de leur donner une sorte de communauté avec [les personnes qui ont des mutations dans] des gènes similaires, afin qu'elles ne se sentent pas aussi isolées."

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