Comment un groupe d'experts évalue les gènes pour les tests génétiques de l'autisme

spectrumnews.org Traduction de "How an expert panel evaluates genes for autism genetic tests"  par Laura Dattaro / 22 juillet 2022

• Expert : Erin Rooney Riggs, professeur adjoint, Geisinger.
• Expert : Christian Schaaf, Professeur, Université de Heidelberg

Les généticiens de l'autisme semblent d'accord sur un point : il existe des centaines de gènes potentiellement liés à cette condition. Mais peu d'entre eux s'accordent sur ceux qui devraient être ajoutés aux listes de gènes ou "panels" pour les tests génétiques commerciaux sur lesquels comptent certains cliniciens.

Pour faire le tri dans ce fatras d'informations, certains des scientifiques à l'origine du Clinical Genome Resource (ClinGen) - un programme fédéral américain d'évaluation des preuves génétiques cliniques - ont formé en 2018 un groupe appelé Intellectual Disability and Autism Gene Curation Expert Panel (GCEP). Ce groupe est chargé de tenir les chercheurs, les cliniciens et les laboratoires informés de la question de savoir si les preuves actuelles soutiennent les tests cliniques pour un gène donné.

Le GCEP a commencé par examiner de près un ensemble de 156 gènes utilisés dans plus d'un test commercial pour l'autisme ou la déficience intellectuelle. En mai, le groupe a indiqué que 117 d'entre eux, soit 75 %, atteignaient le seuil de preuve d'un lien définitif avec l'une des conditions, mais que 22 n'avaient pas de preuve suffisante pour un test clinique ; les 17 autres avaient une preuve "modérée", suffisante pour justifier leur inclusion dans un test, mais nécessitant encore davantage de données.

Le groupe est confronté à une tâche presque sisyphéenne : au rythme actuel de quatre évaluations de gènes par mois, en moyenne, le groupe aurait besoin de plus de six ans pour sonder les 318 gènes encore sur sa liste. Et de nouveaux gènes - et de nouvelles données pour les anciens gènes - apparaissent sans cesse.

Spectrum s'est entretenu avec Christian Schaaf, coprésident du groupe, et Erin Rooney Riggs, coordinatrice, au sujet des défis auxquels l'équipe est confrontée et de l'importance de réévaluer constamment un paysage génétique en constante évolution.

Cette interview a été modifiée pour des raisons de longueur et de clarté.

Spectrum : En quoi le GCEP et son processus diffèrent-ils des autres groupes qui évaluent les gènes liés à l'autisme ?

Erin Rooney Riggs : Une grande chose que notre groupe ajoute est de donner aux gens le concept de niveaux de preuve. Une ressource très couramment utilisée est l'OMIM [Online Mendelian Inheritance in Man], qui ne fait que cataloguer les cas où une relation gène-désordre a été proposée. Mais elle ne permet pas vraiment de savoir si les preuves à l'appui de cette relation sont suffisantes ou non.

Au cours de ces dernières années, nous avons constaté une forte gradation des preuves pour les gènes que nous avons évalués. Pour certains gènes, les preuves proviennent de nombreuses personnes affectées, de nombreux articles différents et de très bonnes preuves expérimentales, et nous sommes très confiants dans ces gènes. Et puis il y a d'autres gènes pour lesquels une seule famille ou peut-être deux ou trois individus ont été signalés. Dans ce cas, nous nous posons des questions : sommes-nous sûrs de cela ? Ces gènes doivent-ils vraiment être inclus dans les panels ?

Christian Schaaf : La première difficulté que nous rencontrons, tant en tant que cliniciens qu'en tant que généticiens moléculaires dans le laboratoire de diagnostic, est de savoir quel test nous devons demander. Il y a des centaines de gènes de l'autisme qui n'apparaissent que sur 1 des 20 panels. En quoi une liste de gènes est-elle meilleure qu'une autre ? C'est vraiment difficile de comparer.

Parfois, en tant que clinicien, il n'est pas facile de comprendre comment un groupe donné est arrivé à la classification ou au score respectif d'un gène. Parmi les nombreux groupes qui évaluent les relations gène-maladie, le GCEP est probablement celui qui a adopté l'approche la plus longue. Mais son plus grand avantage, selon moi, est qu'il publie sa procédure opérationnelle standard et qu'il est très transparent quant à la manière dont il est parvenu à son score. Ainsi, lorsque vous, en tant que clinicien, commandez un panel de gènes ou un séquençage d'exome et que vous obtenez une variante sur votre rapport, vous pouvez revenir en arrière et consulter le niveau de preuve qui existe pour ce gène tel qu'il a été évalué par un groupe d'experts. Et cela est particulièrement utile.

S : C'est intéressant qu'un gène avec si peu de preuves puisse même se retrouver dans un panel.

ERR : Cela montre bien comment le paysage des tests génétiques a évolué au fil du temps. Lorsque de nombreux laboratoires ont créé les premiers panels, ils ont simplement rassemblé tout ce qui avait été suggéré comme étant associé à un désordre donné.

La conséquence est que nous y mettons tous ces "gènes de signification incertaine". Lorsque nous trouvons des variantes dans ces gènes, que faisons-nous ? Nous ne savons pas grand-chose sur ce gène, nous ne pouvons pas appliquer beaucoup de critères d'évaluation, et ils sont classés comme "variante de signification inconnue", ou VUS. Mais lorsque vous recevez un résultat VUS en tant que patient ou clinicien, c'est incroyablement frustrant. Que faites-vous de cette information ? Va-t-elle devenir votre réponse ? Va-t-elle rester dans le VUS pendant longtemps ? C'est vraiment difficile à gérer.

S : Le panel a décidé d'élargir son champ d'action pour inclure les gènes nouveaux et contestés. Pourquoi ?

ERR : Un grand nombre des personnes de notre groupe ont une connaissance approfondie des gènes dans ce domaine. Ils se demandent : "Hé, je viens de lire ce nouvel article" ou "Hé, je reçois beaucoup de VUS sur ce gène particulier. Quel est le niveau de preuve ?" À ce moment-là, les gens ont commencé à écrire en suggérant des gènes à évaluer.

CS : D'une certaine manière, ClinGen est du crowdsourcing.  L'ensemble de la plateforme doit toujours être considéré comme un travail en cours. Elle n'est jamais définitive. C'est toujours notre meilleur effort pour évaluer la relation gène-désordre à un moment donné. Nous sommes très conscients que cela change constamment et que nous devons toujours être ouverts à la réévaluation et aux ajustements.

La tâche est vraiment décourageante. Nous sommes chargés d'évaluer des milliers de gènes et nous avons besoin d'une énorme main-d'œuvre pour le faire.

ERR : Je ne pense pas qu'elle sera jamais terminée.

S : C'est comme les gens qui disent que vous ne pouvez pas essayer tous les restaurants de New York, parce qu'au moment où vous les passez tous, il y en a de nouveaux qui ont ouvert.

ERR : Exactement. Mais pour faire cela au niveau que nous faisons, il faut du temps. Nous pourrions passer une heure entière à discuter d'une relation gène-désordre.

CS : Et ce n'est que la discussion. Avant cela, il y a tout un processus qui prend beaucoup plus d'heures. Notre première étape consiste à décider quels gènes évaluer dans le contexte de quelle condition ou phénotype. Et ce n'est pas toujours une étape facile. Parfois, un gène donné est répertorié dans une base de données en relation avec plusieurs entités pathologiques. Dans ces cas, nous devons décider : S'agit-il d'entités distinctes ? S'agit-il d'un véritable exemple de pléiotropie, où les variantes d'un gène peuvent causer plusieurs traits dans plusieurs affections ? Ou s'agit-il d'un seul et même groupe de désordres ? Existe-t-il des mécanismes pathologiques différents ? Existe-t-il différents modes d'hérédité ? Il s'agit donc d'un travail considérable pour chaque gène.

S : Y a-t-il des implications de ce travail pour les chercheurs en génétique ?

ERR : J'espère qu'ils accorderont une attention particulière à la liste limitée ou contestée. J'espère qu'ils vont nous trouver les informations supplémentaires dont nous avons besoin pour retirer des gènes de cette liste. Parfois, ce dont nous avons besoin, ce sont des informations fonctionnelles supplémentaires. Par exemple, pour les variantes de type faux-sens , est-ce courant dans la population ? Est-ce que cela fait vraiment quelque chose à la protéine ?

CS : C'est un point très important. Quand on pense à la pratique clinique, il arrive très souvent que nous identifions un cas supplémentaire où une personne présente une variante. Disons qu'il existe trois études de cas sur le gène en question. Ils ne voient pas l'intérêt de publier un autre article. Mais notre travail montre que c'est exactement ce qu'il faut faire. À ces stades précoces, chaque étude de cas compte.

Il est également utile que les chercheurs et les cliniciens publient certaines informations qui nous aident à évaluer le niveau de preuve. Comment la variante a-t-elle été découverte ? S'agissait-il d'une approche par gène candidat ? S'agissait-il d'une approche par séquençage de l'exome ou du génome ? Comment le diagnostic d'autisme a-t-il été posé ?

S : Comment les travaux du panel affectent-ils le diagnostic génétique de conditions telles que l'autisme ?

ERR : ClinGen dispose d'un registre de patients appelé Genome Connect, pour toute personne ayant subi un test génétique, quelle qu'en soit la raison et quel qu'en soit le résultat. Grâce à ce processus, nous obtenons beaucoup de rapports sur les VUS et les gènes de signification inconnue. L'un de nos participants avait un VUS dans un gène de signification inconnue, et le registre nous a contactés pour nous dire : "Hé, il semble qu'il y ait plus de preuves. Pouvez-vous les évaluer ?" Et nous l'avons fait. Nous avons été en mesure de dire : "Hé, nous croyons vraiment que ce gène est responsable du trouble." Et une fois que cela est établi, le laboratoire peut alors revenir en arrière et appliquer correctement les critères de classification des variantes et donner au patient une réponse plus définitive.

C'est un bon exemple de la façon dont la boucle est bouclée.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/KGLA6690