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Billet de blog 8 nov. 2021

Des doutes subsistent quant au rôle des microbes intestinaux dans l'autisme

Les traitements microbiens de l'autisme, autrefois marginaux, tels que les transplantations fécales et les pilules probiotiques, font l'objet d'une attention et d'un financement scientifiques sérieux.Cependant, la question de savoir si le microbiome a un effet direct sur les caractéristiques de l'autisme reste ouverte.

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spectrumnews.org Traduction de "Despite flurry of findings, doubts dog gut microbes’ role in autism"

Malgré une avalanche de découvertes, des doutes subsistent quant au rôle des microbes intestinaux dans l'autisme. 


par Angie Voyles Askham / 19 octobre 2021

© Illustration by Alexander Glandien

Le microbiome intestinal a le vent en poupe. Une explosion de recherches au cours de la dernière décennie a permis d'étudier un lien possible entre le microbiome et les troubles cérébraux, dont l'autisme. Les traitements microbiens de l'autisme, autrefois marginaux, tels que les transplantations fécales et les pilules probiotiques, font l'objet d'une attention et d'un financement scientifiques sérieux.

Cependant, la question de savoir si le microbiome a un effet direct sur les caractéristiques de l'autisme reste ouverte. Les données les plus prometteuses à l'appui de cette idée concernent la modification de la flore intestinale d'une souris, mais on ne sait pas exactement quel est le mécanisme ni si ces travaux sont transposables à l'homme. De plus, si l'on en croit une revue de 2021 de la littérature, les preuves de l'existence d'un lien entre les microbes et l'autisme dans les études humaines sont minces.

Pour ajouter à l'incertitude, de nouvelles données non publiées provenant de l'une des plus grandes études humaines à ce jour suggèrent que le lien entre un microbiome intestinal atypique et l'autisme est uniquement dû à une différence de régime alimentaire.

Au moins quatre petites entreprises sont à la tête d'essais précoces de traitements " bactériens comme médicaments " pour les traits associés à l'autisme. Mais tant que ces essais ne sont pas terminés, le rôle du microbiome dans l'autisme est loin d'être clair, déclare Gaspar Taroncher-Oldenburg, consultant en recherche sur le microbiome pour la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum. "Il est indéniable que le microbiome fait partie de la discussion [sur l'autisme]", déclare Taroncher-Oldenburg. "Mais c'est une question très complexe, et nous ne faisons que commencer à gratter la surface."

Des manipulations spectaculaires 

Un lien potentiel entre le microbiome intestinal et l'autisme est apparu pour la première fois dans les années 1990, après que des parents ont signalé des changements dans le comportement de leurs enfants autistes lorsque ceux-ci prenaient des antibiotiques, qui tuent certaines bactéries intestinales. Une étude réalisée en 2000 pour donner suite à cette idée a montré que 8 enfants autistes sur 10 prenant un antibiotique présentaient des améliorations temporaires de leur discours et de leur sociabilité. Des travaux ultérieurs ont associé un microbiome intestinal atypique à des comportements sociaux inhabituels chez la souris.

Pourtant, aucune preuve directe d'un lien entre l'intestin, le microbiome et l'autisme n'a émergé jusqu'à il y a environ cinq ans, lorsqu'une équipe de chercheurs a rapporté que l'alimentation d'une espèce de bactéries intestinales, Lactobacillus reuteri, à des souris présentant des traits similaires à l'autisme augmentait la sociabilité des animaux et normalisait leur activité cérébrale atypique. En 2019, le même groupe de chercheurs a fait état de bénéfices similaires du traitement chez trois modèles de souris autistes.

Cette année, ils ont reproduit le résultat dans un autre modèle de souris d'autisme. Dans cette étude, l'équipe a également montré que les souris sans microbes qui ont reçu une transplantation fécale des souris modèles d'autisme ont développé les comportements sociaux atypiques de ces dernières. En mettant certains microbes dans les animaux, "vous pouvez affecter le cerveau, et vous pouvez affecter le comportement", explique le chercheur principal Mauro Costa-Mattioli, professeur de neurosciences au Baylor College of Medicine à Houston, au Texas.

En 2019, Costa-Mattioli et ses collègues ont identifié une voie - le nerf vague, qui relie l'intestin et le cerveau - qui pourrait être à l'origine de cette modification du comportement : couper ce nerf chez les souris bloque les effets de L. reuteri sur la sociabilité. Un autre mécanisme possible, impliquant les niveaux d'hormones de stress, a fait surface en juin. Mais de nombreux détails sur la façon dont les bactéries intestinales pourraient communiquer avec le cerveau restent à résoudre.

Les études sur les souris ont également suscité des critiques. Une étude de 2019 révélant que des souris ont développé des traits semblables à ceux de l'autisme après avoir reçu une transplantation fécale d'enfants autistes a été critiquée pour des erreurs potentielles dans l'analyse des données. Selon Kevin Mitchell, professeur associé de génétique au Trinity College de Dublin, en Irlande, une étude similaire réalisée en 2021 souffre probablement des mêmes problèmes : petits ensembles de données, trop de tests statistiques sans hypothèse préalable, et aucune correction des statistiques pour ces nombreux tests. En conséquence, "cela ressemble tout simplement à du bruit parasite", dit-il.

En plus des problèmes potentiels d'analyse des données, de nombreux experts ne sont pas convaincus que les mécanismes opérant chez la souris soient pertinents pour l'homme. D'une part, les expériences sur les rongeurs "ont tendance à utiliser des manipulations assez spectaculaires, comme l'élimination complète du microbiome", explique Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de psychiatrie à l'université Columbia. De plus, dit-il, "les souris ne peuvent pas nous dire pourquoi elles passent moins de temps avec d'autres souris. Elles pourraient être moins intéressées par d'autres souris, ou elles pourraient simplement avoir des gaz et vouloir être seules", explique-t-il.

Et les souris ne sont pas autistes. "Définir l'autisme chez une souris ou un rat semble assez difficile", déclare Catherine Lord, professeur émérite de psychiatrie et d'éducation à l'université de Californie à Los Angeles.

Des confusions colossales

La plupart des données humaines sur le microbiome intestinal et l'autisme reposent sur des études observationnelles, dans lesquelles les chercheurs comparent des échantillons de selles de personnes autistes avec ceux de témoins. 

Ces études révèlent souvent des différences dans les microbes intestinaux des deux groupes, mais ces différences varient d'une étude à l'autre. Dans une étude de 2005, par exemple, les scientifiques ont trouvé un nombre plus élevé de la bactérie Clostridium histolyticum chez les enfants autistes par rapport aux enfants non autistes. Un rapport de 2012 a montré que les bactéries du genre Sutterella étaient uniques aux enfants autistes de l'étude, et des travaux menés en 2017 ont mis en évidence un certain nombre d'autres microbes qui diffèrent entre les enfants autistes et non autistes.

D'autres recherches suggèrent que la différence clé entre les microbiomes des personnes autistes et non autistes n'est pas un microorganisme particulier, mais la diversité des microbes. Mais il n'y a pas de consensus sur la quantité de diversité qui est standard pour l'un ou l'autre groupe.

Illustration : un chercheur portant une blouse blanche se penche sur une carte du corps humain. Des souris de laboratoire blanches s'agitent autour de la carte. Illustration d'Alexander Glandien

Les résultats de ces études peuvent différer en raison de la myriade d'influences potentielles - de l'environnement familial à la génétique - sur le microbiome. Certains de ces facteurs varient également en fonction du lieu, selon une étude publiée en avril. Une équipe de chercheurs a trouvé des différences entre les échantillons de selles d'enfants autistes et non autistes en Arizona et, séparément, dans le Colorado - mais a constaté que les microbes différaient également d'un endroit à l'autre, ce qui suggère que les expériences menées sur différents sites pourraient donner des résultats disparates.

Les chercheurs ont essayé de contrôler une partie de la variabilité individuelle en utilisant des frères et sœurs d'enfants autistes comme groupe de comparaison. Selon Maude David, professeur adjoint de microbiologie à l'université d'État de l'Oregon, à Corvallis, les différences entre les microbes intestinaux des frères et sœurs qui partagent le même foyer sont plus susceptibles d'être liées à l'autisme qu'à des facteurs environnementaux non liés. Dans une étude réalisée en 2021, Maude David et ses collègues ont identifié 10 microbes plus fréquents chez les 60 enfants autistes qu'ils ont étudiés, et 11 autres microbes plus susceptibles d'être présents chez les 57 frères et sœurs non autistes de ces enfants. D'autres études utilisant les frères et sœurs comme témoins ont toutefois donné des résultats mitigés.

L'alimentation est l'un des facteurs de confusion les plus difficiles à cerner dans le cadre des études d'observation chez l'homme. Le régime alimentaire a un effet significatif sur le microbiome, et les personnes autistes ont souvent des habitudes alimentaires inhabituelles ou restreintes. Selon Susan Hyman, professeur de pédiatrie au centre médical de l'université de Rochester, dans l'État de New York, les autistes sont également plus susceptibles de souffrir de pica, c'est-à-dire d'avoir tendance à porter à la bouche des objets non alimentaires. Par conséquent, "il existe de nombreuses raisons pour lesquelles [les enfants autistes] peuvent avoir des germes différents dans leurs intestins", explique Susan Hyman.

Les nouvelles données non publiées suggèrent que l'alimentation pourrait être la principale raison. Dans ce travail, les chercheurs ont analysé des échantillons de selles et des informations sur le régime alimentaire de 247 participants à l'Australian Autism Biobank. Ils ont constaté des différences minimes entre les microbiomes de 99 autistes et de 97 personnes non apparentées non autistes ou entre 51 autistes et leurs frères et sœurs non autistes. Cependant, ils ont également déterminé qu'un diagnostic d'autisme est associé à un régime alimentaire restreint, qui est à son tour lié à un microbiome moins diversifié et pourrait expliquer les différences microbiennes dans cette population. "En résumé, un régime alimentaire restreint est à l'origine de faibles associations entre l'autisme et le microbiome", a déclaré le chercheur principal Jake Gratten, chef de groupe et chercheur principal au Mater Research Institute de l'université du Queensland, lorsqu'il a présenté les résultats lors d'une conférence de la Fondation Simons en mai.

Pour les sceptiques, l'idée que le régime alimentaire affecte le microbiome est beaucoup plus facile à avaler que la notion de bactéries influençant le cerveau. "Je ne vois absolument aucune raison de penser que la modification du microbiome d'une personne devrait changer son comportement", déclare Mitchell. "Certaines personnes pourraient penser que 'Là où il y a de la fumée, il y a du feu', mais parfois il n'y a que des tas de fumée".

L'étude australienne n'est cependant pas le dernier mot sur le sujet. Comme les chercheurs ont examiné le microbiome des personnes dans un instantané, plutôt que de manière longitudinale, ils ne peuvent pas déterminer ce qui vient en premier : les habitudes alimentaires ou le changement de microbiome, explique Sarkis Mazmanian, professeur de microbiologie à l'Institut de technologie de Californie à Pasadena. Gratten reconnaît que ses résultats ne sont pas définitifs, mais il espère qu'ils "tempéreront le battage médiatique" autour du lien entre le microbiome intestinal et l'autisme.

Des microbes lyophilisés 

À la recherche de données plus solides, certains chercheurs sur l'autisme s'intéressent non plus à la flore intestinale elle-même mais aux petites molécules, appelées métabolites, qu'elle produit. Comme différents microbes peuvent produire le même métabolite, les profils métaboliques des personnes peuvent être moins diversifiés - et donc plus faciles à comparer - que les profils de leur microbiome, explique Jens Walter, professeur d'écologie, d'alimentation et de microbiome à l'University College Cork en Irlande. Les métabolites, plutôt que les microbes, ajoute-t-il, sont également les véritables composés actifs qui influencent le comportement.

Dans une étude réalisée en 2020, Mazmanian et ses collègues ont comparé un panel de métabolites obtenus à partir d'échantillons fécaux et sanguins chez 130 enfants autistes et 101 enfants non autistes, et ont trouvé des corrélations entre les niveaux de certaines molécules et les différences de comportement. Mais ce domaine de recherche n'en est qu'à ses débuts, et aucune étude n'a encore établi de lien définitif entre un métabolite et l'autisme. "À l'heure actuelle, je ne pense pas qu'il y ait de réponse, au-delà de la corrélation, à la question de savoir si le microbiome contribue effectivement à un aspect quelconque de l'autisme", déclare Mazmanian.

En fin de compte, établir un lien convaincant avec l'autisme - en utilisant soit des métabolites, soit des microbes - nécessite une intervention impliquant des personnes. "Il faut modifier le microbiome et voir si cela change le comportement", dit Mazmanian, "ou modifier le comportement et voir si cela change le microbiome".

Un seul essai clinique à ce jour, publié en 2017, a allégé des traits de l'autisme, comme les comportements sociaux, en modifiant le microbiome d'enfants autistes - dans ce cas, par une transplantation fécale. Les bénéfices ont persisté pendant deux ans, mais l'étude ne comptait que 18 participants et aucun groupe de contrôle. "Il s'agissait d'une étude expérimentale non randomisée, non aveugle", explique Calliope Holingue, épidémiologiste psychiatrique au Centre pour l'autisme et les troubles connexes de l'Institut Kennedy Krieger à Baltimore, dans le Maryland. Il est difficile de savoir si les changements observés étaient réellement dus au traitement ou à un effet placebo - ou s'ils se seraient produits de toute façon, dit-elle.

Des essais contrôlés sont toutefois prévus. Axial Therapeutics, dont Mazmanian est cofondatrice, teste actuellement un traitement oral conçu pour éliminer des métabolites spécifiques de l'intestin, dans le cadre d'un essai portant sur 195 adolescents autistes. Les chercheurs prévoient de rechercher des changements dans l'irritabilité. Une autre société, Scioto Biosciences, a lancé en août un petit essai de son traitement de l'autisme basé sur le microbiome, qui contient une forme de L. reuteri. L'entreprise évalue les caractéristiques liées à l'autisme à l'aide de questionnaires standard et de biomarqueurs neurologiques.

Pendant ce temps, les scientifiques de Finch Therapeutics distillent le contenu des microbiomes de personnes non autistes, l'enrichissent de microbes que d'autres études considèrent comme importants, lyophilisent le mélange et le conditionnent en comprimés. La société prévoit de lancer un essai clinique sur 44 enfants autistes dans le courant de l'année. Il évaluera les caractéristiques de l'autisme et les symptômes gastro-intestinaux avant et après le traitement.

Les résultats de ces essais devraient aider à résoudre la question de savoir s'il est possible de modifier les comportements autistiques par l'intestin. Même si ces traitements ne donnent pas les résultats escomptés, ils pourraient tout de même présenter des avantages. "Il est plausible" qu'un traitement à base de microbiome puisse atténuer l'anxiété d'une personne autiste ou stimuler sa sociabilité, déclare Thomas Frazier, professeur de psychologie à l'université John Carroll à University Heights, dans l'Ohio. Il est plus probable, cependant, qu'il soulagerait certains des problèmes digestifs qui accompagnent souvent l'autisme, dit-il.

Les améliorations de la digestion pourraient également avoir des effets en aval sur le comportement. Comme le dit Lord, "je pense que, probablement, la plupart d'entre nous ne se sentent pas super sociables si nous avons mal au ventre".

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