Les liens entre l'autisme et les malformations cardiaques

spectrumnews.org Traduction de "Change of heart and mind: Autism’s ties to cardiac defects"

Changement de cœur et d'esprit : Les liens entre l'autisme et les malformations cardiaques

Lauren Schenkman - 21 juillet 2023

Les malformations cardiaques congénitales étaient autrefois une condamnation à mort pour de nombreux nouveau-nés. Mais avec l'amélioration des soins médicaux et des interventions chirurgicales, la plupart des enfants nés avec des malformations cardiaques - près d'un bébé sur cent aux États-Unis - vivent jusqu'à l'âge adulte. À cette occasion, un autre problème a été mis en lumière : jusqu'à la moitié des personnes atteintes d'une cardiopathie congénitale présentent des troubles du développement neurologique tels que l'autisme.

Selon les estimations des cinq dernières années, le fait d'être atteint d'une cardiopathie congénitale peut multiplier par trois à six la probabilité d'être diagnostiqué autiste ; en 2023, une méta-analyse de toutes les études antérieures a estimé que ce risque était multiplié par deux.

De nombreux enfants atteints de coronaropathie présentent également des traits qui ressemblent à l'autisme sans pour autant mériter un diagnostic, tels que des problèmes de théorie de l'esprit et de fonctions exécutives, qui comprennent la mémoire de travail, la flexibilité cognitive, la planification et l'autorégulation. "La question se pose également de savoir ce que nous faisons de tout ce qui se trouve entre les deux", explique Johanna Calderon, titulaire de la chaire de neurodéveloppement à l'université de Montpellier (France) et responsable scientifique de l'équipe de neurodéveloppement cardiaque à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (France).

Les scientifiques pensaient jusqu'à présent que ces problèmes de développement neurologique étaient dus aux opérations chirurgicales salvatrices que subissent généralement les enfants atteints de coronaropathie. On pensait que des techniques telles que l'hypothermie profonde pour obtenir un arrêt circulatoire et la circulation sanguine externe endommageaient le cerveau en réduisant le flux sanguin ou en provoquant des caillots sanguins.

Or, il s'avère que les facteurs liés à la chirurgie cardiaque n'expliquent que 5 à 8 % des différences entre les problèmes de développement neurologique chez les personnes atteintes d'une coronaropathie, selon une étude réalisée en 2019. Et les malformations cardiaques légères sont plus fortement liées à l'autisme que les malformations graves, selon une autre étude de 2019. De plus, de nombreux enfants atteints de coronaropathie présentent des signes de développement cérébral atypique avant même d'entrer dans la salle d'opération.

"Nous avons beaucoup progressé dans le domaine du neurodéveloppement cardiaque", explique Ashok Panigrahy, professeur de radiologie et radiologue en chef à l'université de Pittsburgh, en Pennsylvanie. "J'ai commencé à travailler dans ce domaine lorsque j'étais étudiant en médecine, dans les années 90, et à l'époque, nous pensions que les mauvais résultats cérébraux étaient liés aux opérations cardiaques elles-mêmes, ce qui n'est plus le cas aujourd'hui."

Selon des recherches récentes, les résultats neurodéveloppementaux sont plutôt déterminés par des mutations génétiques qui affectent à la fois le cœur et le cerveau, et par des modifications cérébrales liées à la coronaropathie in utero, ce qui signifie que les malformations cardiaques chez les enfants ne doivent pas être traitées de manière isolée. Des différences dans l'environnement familial, les soins hospitaliers et les facteurs socio-économiques peuvent également contribuer aux résultats.

"Plus nous en savons, plus les choses se compliquent", explique M. Panigrahy.

Certaines mutations génétiques peuvent augmenter les risques de coronaropathie et de troubles du développement neurologique, comme le suggèrent de plus en plus de données.

Selon un article publié en 2015 dans Science, les enfants atteints de coronaropathie et d'une autre anomalie congénitale ou d'un trouble du développement neurologique ont trois fois plus de chances que le hasard de présenter une mutation nocive, contrairement aux enfants atteints uniquement de coronaropathie. "Nous avons découvert que si l'on examine les changements de novo qui sont dommageables, ils ont tendance à se trouver dans des gènes qui sont exprimés à la fois dans le cœur et le cerveau", explique Bruce Gelb, doyen de la recherche sur la santé de l'enfant à l'Icahn School of Medicine at Mt. "Je pense que cela est dû au fait que Mère Nature réutilise les gènes et utilise les mêmes programmes génétiques pour remplir plus d'une fonction.

Cette étude, ainsi qu'une étude de suivi publiée en 2017 dans Nature Genetics, ont identifié 19 gènes présentant des mutations de novo néfastes chez 2 871 personnes atteintes de coronaropathie ; des mutations de novo dans ces gènes avaient déjà été liées à l'autisme. Nombre de ces gènes modifient la chromatine, qui détermine comment l'ADN est emballé dans les cellules et exprimé en protéines.

Une étude réalisée en 2021 a mis en évidence un total de 101 gènes qui influencent la susceptibilité d'une personne à l'autisme et aux maladies coronariennes. Cinq de ces gènes, dont le SCN2A, codent pour des canaux ioniques ; aucun de ces cinq gènes n'avait été précédemment associé à une coronaropathie. L'interruption du SCN2A chez les grenouilles a affecté le développement du cœur et du cerveau.

D'autres indices continuent à apparaître. Des souris présentant des mutations liées à l'autisme dans des gènes impliqués dans la voie Wnt/bêta-caténine, qui régit la croissance et la mort des cellules, présentent des malformations cardiaques, comme l'a montré une étude réalisée en 2022. Et selon une étude publiée en février, des mutations dans le gène MYT1L, lié à l'autisme, entraînent l'expression défectueuse dans le cerveau de SCN5A, un gène qui n'est normalement exprimé que dans le cœur et qui code également pour un canal ionique.

D'une manière générale, en ce qui concerne la génétique des maladies coronariennes, il n'en est encore qu'à ses débuts, affirme Gelb. "Si nous en sommes à 50 %, c'est généreux, il reste donc encore beaucoup de découvertes à faire dans le seul domaine de la génétique", ajoute-t-il. 

Quant aux cas de coronaropathie qui n'ont pas encore été liés à des mutations génétiques, "l'idée prédominante est qu'il s'agit d'une maladie génétique, mais nous ne comprenons pas encore la génétique".

Les articles de Science et Nature Genetics ont utilisé les données du Pediatric Cardiac Genomics Consortium, qui a recruté plus de 13 600 personnes atteintes de coronaropathie, ainsi que leurs parents. Le Consortium, qui en est à sa troisième année d'étude, s'intéresse désormais non plus aux causes sous-jacentes de la coronaropathie, mais à la manière dont les variations génétiques sont liées aux résultats, y compris neurologiques, explique Gelb. "La question est de savoir si l'étude des variations génétiques chez les enfants atteints de coronaropathie permet de différencier les enfants atteints de coronaropathie qui s'en sortent le mieux de ceux qui s'en sortent le moins bien", explique-t-il.

La difficulté de modéliser les formes génétiques de la maladie chez la souris, parce que les mutations qui affectent le cœur ont tendance à être mortelles, a contribué à faire avancer la recherche sur la coronaropathie. Une équipe est toutefois parvenue à mettre au point un modèle murin d'une malformation cardiaque rare mais grave appelée syndrome du cœur gauche hypoplastique (SCGH), qui nécessite une intervention chirurgicale complexe pour que le bébé puisse survivre. Certains fœtus atteints du syndrome du cœur gauche hypoplastique présentent une microcéphalie, et les personnes atteintes de ce syndrome courent un risque élevé de troubles du développement neurologique.

Jusqu'à présent, seuls quelques gènes ont été associés à la SCGH. L'équipe a donc développé son modèle en créant des souris mutantes au hasard jusqu'à ce qu'elle trouve un phénotype qui corresponde à la SHLP. En séquençant la souris, l'équipe a découvert que deux gènes étaient en cause : SAP130, qui est un gène modifiant la chromatine, et PCDHA9, un gène qui, chez l'homme, a été associé à l'autisme et affecte la formation des synapses.

"C'était vraiment passionnant, car il s'agissait du premier modèle murin de la SCGH", explique George Gabriel, étudiant en médecine et en doctorat à l'université de Pittsburgh, qui collabore avec Panigrahy.

Seulement 25 % des souris présentant des mutations dans les deux gènes sont atteintes de la SGCH, et certaines souris sans SCGH développent de toute façon une microcéphalie. "Cela nous a amenés à penser que ce sont les gènes qui provoquent le phénotype cérébral et le phénotype cardiaque, plutôt que la déficience cardiaque qui provoque les changements cérébraux, explique Gabriel.

Selon Gabriel et ses collègues, les souris chez lesquelles seul le gène SAP130 est absent dans le cerveau développent une microcéphalie sans coronaropathie et présentent des problèmes d'interactions sociales. Quant aux animaux dépourvus uniquement de PCDHA9, ils se développent avec un cœur structurellement normal ou une coronaropathie non létale ; ils survivent jusqu'à l'âge adulte et présentent des difficultés sociales, mais pas de microcéphalie. Les deux gènes sont donc nécessaires pour la SCGH et sont responsables de changements différents dans le cerveau, ont conclu les chercheurs.

Gabriel et ses collègues ont également constaté des changements dans la méthylation de l'ADN dans leur modèle de souris. Ces changements épigénétiques "pourraient représenter une interaction gène-environnement qui pourrait aider à expliquer certains des résultats cérébraux de la SCGH", explique Gabriel.

L'équipe cherche maintenant à mettre au point un modèle porcin de la SCGH, ce qui permettrait aux étudiants en médecine de s'exercer à la chirurgie cardiaque et aux scientifiques d'étudier comment la SCGH affecte le développement du cerveau après l'opération chez un animal plus proche de l'homme.

Qu'elles soient dues à la génétique ou à un développement anormal du cœur, les différences cérébrales chez les enfants atteints de coronaropathie commencent dès la vie intra-utérine. Selon une étude publiée en février, certains fœtus atteints de coronaropathie présentent un volume cérébral réduit, un repli cortical réduit ou des lésions de la substance blanche. À la naissance, le développement du cerveau de ces enfants a tendance à accuser un retard de quatre à six semaines.

L'hippocampe pourrait être particulièrement vulnérable. Panigrahy et ses collègues ont découvert que les bébés atteints de coronaropathie présentent des différences de connectivité dans cette zone. D'autres recherches ont révélé une réduction du volume de l'hippocampe in utero et, chez les enfants atteints de coronaropathie, ce volume réduit correspond à des problèmes de mémoire de travail et de mémoire à long terme.

Selon une étude réalisée en 2021, les enfants et les adolescents atteints de coronaropathie présentent également un débit sanguin cérébral réduit, ce qui est lié à de moins bonnes performances sur une batterie cognitive. Les altérations du flux sanguin peuvent refléter des différences dans la fonction et la structure du réseau exécutif et du réseau par défaut, qui est actif lorsqu'une personne est au repos et qui a été impliqué dans l'autisme. "Il y a un chevauchement certain entre les réseaux affectés par la coronaropathie et ceux liés à l'autisme", déclare Panigrahy, qui a dirigé les travaux, lesquels ont porté sur 27 enfants et adolescents atteints de coronaropathie et 53 témoins.

Les liens génétiques entre la coronaropathie et l'autisme, bien que préliminaires, ont déjà des implications cliniques. "Cela nous aide à mieux comprendre ce que nous sommes censés surveiller et rechercher", explique Sonia Monteiro, professeure agrégée de pédiatrie au Baylor College of Medicine de Houston, au Texas.

Monteiro, qui dirige également le Cardiac Developmental Outcomes Program au Texas Children's Hospital, explique qu'elle a constaté des différences apparemment inexplicables dans les résultats neurodéveloppementaux des enfants atteints de coronaropathie qu'elle traite dans le cadre de son travail clinique : "Nous voyons des enfants avec des parcours hospitaliers similaires, qui peuvent avoir eu le même diagnostic cardiaque, mais qui ne sont pas autistes".

Comprendre l'interaction entre les deux conditions pourrait également éviter que les traits de l'autisme ne soient balayés par les parents et les médecins. "Il m'arrive aussi de rencontrer des familles dont les déficits sociaux ou les retards de langage sont attribués au fait que l'enfant a subi une intervention chirurgicale et qu'il est resté à l'hôpital", dit-elle, "ce qui nécessite également une éducation ; bien qu'il s'agisse de facteurs de risque de retards, le diagnostic d'autisme est quelque chose de distinct".

Selon une étude réalisée en juillet, c'est parce que sa clinique est consciente du lien entre les deux pathologies que l'autisme est diagnostiqué chez les enfants atteints de coronaropathie à l'âge de 34 mois en moyenne, ce qui est inférieur à la moyenne américaine de 4 ans. Ce n'est pas une surprise, dit-elle : "Avec toutes les choses dont on s'occupe [chez les enfants atteints de coronaropathie], je pense que le développement peut être mis en veilleuse".

Dans l'ensemble, les programmes de cardiologie aux États-Unis et en Europe ont accru leur vigilance à l'égard des difficultés de développement neurologique. En témoigne la création en 2016 du Cardiac Neurodevelopmental Outcome Collaborative, un réseau de centres aux États-Unis et en Europe dont la mission est de "déterminer et mettre en œuvre les meilleures pratiques en matière de services neurodéveloppementaux".

Les enfants atteints de coronaropathie doivent être surveillés de près pour détecter les problèmes de développement neurologique, même à l'adolescence, explique Mme Calderon. "Il ne s'agit pas seulement de s'occuper du cœur ; je pense qu'il s'agit de s'occuper de l'enfant tout entier, et je dirais même de la famille tout entière, pour améliorer les résultats", dit-elle. Les enfants dont les difficultés ne se traduisent pas par un diagnostic d'autisme risquent de passer entre les mailles du filet. "Ce sont des enfants qui ne bénéficient pas nécessairement de services de rattrapage pour leurs problèmes sociaux ; ils passent en quelque sorte inaperçus pendant un certain temps", explique Mme Calderon. "Ce n'est pas assez grave pour qu'on s'en occupe vraiment."

Ces difficultés précoces peuvent faire boule de neige plus tard ; un quart des enfants et des adolescents atteints de coronaropathie ont des problèmes de comportement, et Calderon affirme que ce n'est pas une coïncidence. "Je me demande si l'accumulation de difficultés sociales non traitées ne joue pas un rôle important dans l'émergence de problèmes de santé mentale", dit-elle.

Les facteurs socio-démographiques peuvent avoir un impact important sur le développement neurologique des enfants atteints de coronaropathie. Le groupe de Panigrahy analyse les données d'une étude IRM sur les nouveau-nés afin d'approfondir cette question. Il étudie également l'influence de la durée du séjour du bébé à l'hôpital sur les résultats, en raison de facteurs tels que l'isolement des parents. La prochaine frontière est de comprendre comment l'environnement familial affecte les résultats, explique Panigrahy. Calderon a lancé une étude qui prévoit de suivre une cohorte de femmes du deuxième trimestre de la grossesse jusqu'à ce que leurs enfants aient un ou deux ans, afin de déterminer si le stress maternel et paternel prénatal influe sur les résultats pour les enfants atteints de coronaropathie.

Les traitements, cependant, n'ont pas encore été mis au point. Calderon et ses collègues ont constaté qu'un programme de formation visant à améliorer la mémoire de travail chez les enfants atteints de coronaropathie n'a pas permis de résoudre les problèmes de communication sociale.

Les interventions pourraient prendre des formes inattendues. En Australie, un essai clinique mesure les effets d'un programme d'exercices de quatre mois sur des personnes ayant subi un pontage de Fontan, un type d'opération à cœur ouvert pour remédier à une grave coronaropathie. L'étude se concentre principalement sur la capacité aérobique, mais elle s'intéresse également aux effets psychologiques et cognitifs.

Panigrahy a lancé une étude sur l'influence de l'exercice sur les réseaux cérébraux des enfants atteints de coronaropathie. Le professeur Calderon a également entamé une étude sur l'exercice physique chez des enfants de 8 à 25 ans atteints de coronaropathie, afin de déterminer si l'intervention améliore les résultats du développement neurologique.

"Nous en sommes au stade où le champ d'intervention dans le domaine de la coronaropathie se développe vraiment, et je pense que c'est vraiment une bonne chose", déclare le Dr Calderon. "Il est temps."

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/QIDQ9986