Deux syndromes « sociaux » rares nous en apprennent sur l’autisme

L’étude des syndromes de Smith-Magenis et de Potocki-Kupski – deux troubles à gène unique dont les porteurs connaissent des difficultés à lire les indices sociaux – pourrait renforcer notre compréhension de l’autisme.

 © Alexander Glandien © Alexander Glandien

Par Katherina Walz / 21 Octobre 2019  Professeure associée, Université de Miami

Les causes génétiques sous-jacentes de l’autisme sont complexes et il est difficile de les analyser dans la plupart des cas. Les scientifiques ont identifié au moins 100 gènes contribuant à l’autisme. Mais il existe un petit nombre de syndromes rares pour lesquels une seule mutation est susceptible d’entraîner les caractéristiques sociales et comportementales de l’autisme.

Pour les scientifiques, ces troubles présentent une utilité : celle de nous permettre d’étudier de quelle manière un seul gène défectueux peut donner lieu à des comportements sociaux semblables à l’autisme. Mon laboratoire s’est centré sur deux d’entre eux : les syndromes de Smith-Magenis et de Potocki-Lupski. Tous deux proviennent d’un problème touchant un gène appelé acide rétinoïque induit 1 (RAI1). Le syndrome de Smith-Magenis résulte lorsqu’une copie du RAI1 fait défaut ; le syndrome de Potocki-Lupski survient lorsqu’une personne a trois copies du gène.

Chaque syndrome est accompagné de caractéristiques faciales distinctives et une foule de problèmes médicaux, mais ce qui est particulièrement important pour notre étude, c’est le fait que tous deux partagent des traits autistiques – notamment la difficulté à lire les indices sociaux. Les personnes qui ont ces syndromes se montrent généralement extrêmement confiantes, et traitent les étrangers avec la même familiarité que les membres de leur famille. Ainsi, les personnes atteintes du syndrome de Smith-Magenis sont souvent anormalement affectueuses, et celles atteintes du syndrome de Potocki-Lupski sont anormalement bavardes.

On ne connaît pas encore bien la fonction précise du RAI1 dans le cerveau, mais nous commençons à accéder au mystère. En premier lieu, nous savons que le RAI1 génère un facteur de transcription – c’est-à-dire, une protéine qui sert de médiation pour l’expression du gène. Si l’on compare le génome humain à un environnement professionnel, les facteurs de transcription en sont les gestionnaires de haut niveau. Ces protéines agissent sur de multiples autres gènes, et dictent quand et comment elles s’activeront, et dans quelles cellules du corps.

Par conséquent, une mutation du RAI1 engendre un effet de ricochet en dérégulant des centaines d’autres gènes qui se trouvent sous leur contrôle. C’est la raison pour laquelle les deux syndromes de Smith-Magenis et Potocki-Lupski comprennent autant de problèmes physiques et cognitifs disparates, parmi lesquels on trouve un dysfonctionnement des reins, de l’apnée du sommeil, des scolioses, et une perte de vision et d’audition, en même temps que des problèmes d’apprentissage et de comportement.

Notre laboratoire se penche spécifiquement sur les défis sociaux auxquels ces personnes atteintes des deux syndromes se trouvent confrontées ; défis sociaux probablement causés par des gènes liés à l’autisme compris dans le réseau du RAI1.

Des souris maladroites

Grâce au déchiffrage des activités moléculaires de la protéine RAI1, nous espérons apprendre comment l’activer ou la désactiver, en supprimant du même coup des problèmes médicaux et cognitifs non désirés. Des souris dont les gènes RAI1 ont été modifiés ou retirés montrent des anomalies distinctes du comportement, rappelant les personnes qui ont ces troubles.

Les souris typiques sont des créatures sociables. Elles préfèrent passer du temps en compagnie les unes des autres que d’être seules ou en présence d’un objet inanimé. Elles montrent également un goût marqué pour la « nouveauté sociale » - ce qui signifie que lorsqu’elles ont le choix entre s’approcher d’une souris qu’elles connaissent, ou d’une qu’elles n’ont jamais rencontrée, elles chercheront plutôt à faire connaissance avec la souris étrangère.

Les souris dont le RAI1 a été modifié sont aussi sociable que les souris typiques, mais elles le sont sans discernement, sans manifester de goût particulier pour la nouveauté sociale. (1) Quand elles ont le choix entre l’exploration d’un endroit avec un objet ou d’un endroit où se tient une souris, elles s’approchent de la souris, ainsi que les contrôles. Mais quand, dans l’un des deux endroits se trouve un animal connu, et dans l’autre une nouvelle arrivante, les souris RAI1 ne montrent pas d’intérêt particulier. Cette incapacité à faire la différence entre un ami et un étranger (ou le manque d’intérêt pour ce faire) est un des traits autistiques essentiels rencontrés chez les personnes atteintes des syndromes de Smith-Magenis ou Potocki-Lupski.

Nous avons également soumis les souris mutantes à un test habituellement utilisé pour évaluer l’agressivité. Les souris contrôles reculent dans ce test autant qu’elles avancent. Or, les souris de Potocki-Lupski gagnent pratiquement à chaque tour, car elles progressent avec insistance, alors que les autres souris battent en retraite. (2) Il ne s’agit pas pour nous d’un comportement qui marque l’agressivité, mais plutôt d’une détermination à poursuivre leur but, en même temps qu’une absence de perception de l’embarras des autres souris. Les souris Smith-Magenis, à l’inverse, se retirent presque à chaque fois. (3)

Pourquoi les souris qui ont un RAI1 en plus continuent-elles sur leur lancée à travers le tube, alors que celles chez qui le gène est absent refusent l’épreuve ? Nous l’ignorons, mais cette différence laisse à penser que la teneur du gène qui est présent est déterminante pour identifier le type de comportement anormal.

Grandes gagnantes

Il y a quelques années, notre laboratoire a mis au point des souris qui expriment un excès de RAI1 dans les neurones de leur cerveau antérieur. Ces souris Potocki-Lupski ont moins d’aptitudes que les contrôles pour apprendre et mémoriser de nouvelles choses. Nous avons donné à ces souris l’antibiotique doxycycline, qui rétablit l’expression des gènes à des niveaux normaux. Nous avons été déçus de constater que cela n’améliorait pas leurs capacités de mémorisation ou d’apprentissage. (4)

Toutefois, l’année dernière, une autre équipe a publié des résultats qui font apparaître la possibilité d’annuler les anomalies liées au comportement inhérentes au RAI1, mais seulement à un moment spécifique de la vie d’une souris. Les chercheurs ont créé des souris du type Smith-Magenis et ont régularisé les niveaux de RAI1, soit à l’âge de 3 semaines (l’équivalent pour elles de l’adolescence) soit à 7 semaines (l’âge adulte).

Les souris qui ont reçu ce traitement à l’âge adulte sont restées de grandes perdantes dans l’épreuve du tube. Mais celles qui ont été traitées à 3 semaines ont raflé deux fois la mise par rapport aux contrôles et ont surpassé les autres souris Smith-Magenis d’un bon 86% du temps. (5)

Pour moi, ces résultats donnent beaucoup d’espoir. Ils montrent qu’en définitive, nous pouvons trouver des stratégies pour atténuer, ou même annuler les traits autistiques, chez des personnes qui sont atteintes de ces troubles génétiques rares. Et de cette recherche peuvent émerger des thérapies efficaces pour un groupe plus large de personnes autistes.

Katherina Walz est professeure associée en recherche au Hussman Institute for Human Genomics à l’Université de Miami en Floride.

Références :

  1. Ricard G. et al. PLOS Biol. 8, e1000543 (2010) PubMed
  2. Molina J. et al. Hum. Genet. 17, 2486-2495 (2008) PubMed
  3. Rao N.R. et al. Biology (Basel) 6, pii: E25 (2017) PubMed
  4. Cao L. et al. Mol. Genet. 23, 1771-1782 (2014) PubMed
  5. Huang W.H. et al. Natl. Acad. Sci. USA 115, 10744-10749 (2018) PubMed

Source : What two rare ‘social’ syndromes reveal about autism   Traduction lulamae

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