spectrumnews.org Traduction de "Serotonin powers pruning of developing brain circuits in mice"
La sérotonine favorise l'élagage des circuits cérébraux en développement chez la souris
Katie Moisse - 28 juin 2023
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Selon une nouvelle étude, les souris dont la microglie est dépourvue de récepteurs du neurotransmetteur sérotonine depuis leur naissance présentent des difficultés sociales et d'autres comportements similaires à l'autisme. L'élimination des récepteurs chez les souris adultes n'a pas de tels effets.
Ces résultats confirment le rôle de la microglie dans la rationalisation des circuits cérébraux au cours du développement et désignent la sérotonine comme un régulateur clé de ce processus.
"Nous savons depuis longtemps que la sérotonine est importante pour le développement neurologique, et nous savons également que la microglie est importante pour soutenir l'élagage et la maturation des circuits cérébraux", explique Anne Roumier, chercheuse principale et professeure à l'université de la Sorbonne à Paris, en France. "En interrompant l'interaction entre la sérotonine et la microglie, nous induisons des défauts dans les circuits neuronaux qui entraînent des déficits comportementaux rappelant l'autisme."
Environ 25 % des personnes autistes présentent des taux sanguins de sérotonine anormalement élevés. Les souris qui présentent un taux trop élevé ou trop faible de ce neurotransmetteur au cours de leur développement ont des circuits cérébraux atypiques et des difficultés sociales plus tard dans leur vie.
Une étude antérieure a montré que l'élimination des récepteurs de la sérotonine dans toutes les cellules du cerveau entraîne des déficiences sociales chez les souris, mais le mécanisme et les types de cellules spécifiques impliqués n'étaient pas clairs.
"Il s'agit de l'un des premiers articles à démontrer un rôle fonctionnel des récepteurs de la sérotonine dans la microglie", explique Annie Ciernia, professeure adjointe de biochimie et de biologie moléculaire à l'université de la Colombie-Britannique, à Vancouver (Canada), qui n'a pas participé à l'étude.
Les microglies, cellules immunitaires résidentes du cerveau, jouent différents rôles au cours de la vie. À l'âge adulte, elles réagissent aux agents pathogènes et aux lésions. Au cours du développement, elles éliminent certaines synapses et en renforcent d'autres.
La nouvelle étude vient s'ajouter aux preuves de plus en plus nombreuses de l'implication d'un élagage insuffisant par la microglie dans l'autisme.
"Elle suggère que la sérotonine est importante spécifiquement pour les contributions microgliales à l'autisme, ce qui, je pense, est la véritable nouveauté ici", déclare Ciernia. Je pense que si l'on demandait à la plupart des gens "Quel serait l'impact de la sérotonine sur le comportement dans l'autisme", je ne pense pas que l'on aurait prédit qu'il serait médié par la microglie.
Roumier et ses collègues ont modifié génétiquement des souris pour qu'elles cessent d'exprimer le récepteur 5-HT2B de la sérotonine sur la microglie après avoir reçu le médicament tamoxifène. Ils ont ensuite utilisé le tamoxifène pour arrêter l'expression du récepteur immédiatement après la naissance.
Les chercheurs ont constaté que la microglie semble moins mature chez les souris juvéniles déficientes en récepteurs que chez les souris de type sauvage du même âge. Les cellules, qui deviennent généralement plus ramifiées au cours du développement postnatal précoce, ont moins de branches et moins de points de contact avec les synapses.
Les neurones de l'hippocampe des souris juvéniles ont plus d'épines dendritiques - de minuscules protubérances qui abritent les synapses excitatrices - que ceux des souris de type sauvage. Ces neurones ont des entrées synaptiques plus fréquentes, selon des enregistrements électrophysiologiques effectués sur des tranches d'hippocampe.
Lorsqu'on leur présente deux tubes, l'un vide et l'autre contenant leur mère, les jeunes souris passent moins de temps à interagir avec leur mère que les souris de type sauvage. À l'âge adulte, les souris ont passé moins de temps à interagir avec une souris inconnue que les souris de type sauvage. Elles ont également fait preuve d'inflexibilité cognitive lors d'un test exigeant l'apprentissage d'une nouvelle position d'une récompense dans un labyrinthe, et ont montré des signes d'anxiété lorsqu'elles étaient placées dans un espace ouvert, bougeant et se toilettant plus que leurs homologues de type sauvage.
Ces comportements "sont tout à fait pertinents pour l'autisme", déclare Jeremy Veenstra-VanderWeele, directeur du service de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent au centre médical Irving de l'université de Columbia.
"Ils observent un énorme changement dans l'apprentissage par inversion, indiquant une inflexibilité comportementale chez les souris dépourvues de ces récepteurs de sérotonine sur la microglie dès la naissance", explique Veenstra-VanderWeele. "Leur caractérisation sociale est également très intéressante, avec un test précoce de préférence pour la mère et une évaluation à l'âge adulte des interactions sociales libres."
Les souris mâles et femelles présentent des comportements atypiques, bien que les déficiences sociales soient plus prononcées chez les mâles.
Les souris n'ont montré aucun signe de déficience sociale, d'inflexibilité ou d'anxiété lorsque les chercheurs ont désactivé l'expression microgliale du récepteur 5-HT2B de la sérotonine à l'âge adulte. Les résultats ont été publiés dans la revue Molecular Psychiatry en mai.
"J'aime beaucoup l'aspect développemental de cette étude", déclare Ciernia. "Nous savons qu'il existe des périodes de développement au cours desquelles la microglie élague les connexions synaptiques. Nous savons qu'il existe des fenêtres spécifiques au cours desquelles elles sont actives. Et si ces récepteurs de sérotonine manquent dans ces fenêtres, on obtient des troubles du comportement qui rappellent l'autisme."
Les études futures devraient diminuer l'expression microgliale du récepteur 5-HT2B plutôt que de la bloquer complètement, explique Veenstra-VanderWeele.
"Cela nous permettrait de savoir si les microglies sont susceptibles d'être sensibles à la quantité de sérotonine dans le cerveau en développement, plutôt que de perdre totalement la signalisation de la sérotonine, ce qui n'est pas le cas chez l'homme", ajoute-t-il. "Il serait également intéressant de voir ce qui se passerait en cas d'augmentation de la signalisation - ce que l'on pourrait observer avec l'exposition aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine."
La microglie joue un rôle dans la plasticité neuronale, processus par lequel les circuits cérébraux se remodèlent en réponse à une blessure ou à une expérience. Roumier et son équipe cherchent à savoir si la sérotonine régule ce processus chez les souris adultes. Ils examinent également la microglie chez des souris traitées avec l'antidépresseur fluoxétine (Prozac), un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine.
Avec l'aide de Laura Dattaro.
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/ISLD4008