La sclérose tubéreuse pour y voir plus clair dans la biologie de l’autisme

La sclérose tubéreuse fournit une possibilité unique de comprendre l’autisme, parce que la moitié des personnes affectées par ce trouble à gène unique sont également autistes.

Des études sur la sclérose tubéreuse permettent d’y voir plus clair dans la biologie de l’autisme

Par Mustafa Sahin / 24 Septembre 20

L’Expert : Mustafa Sahin  Professeur, Université d’Harvard

Zion nationla Park, Washington UT Zion nationla Park, Washington UT

La génétique de l’autisme est extrêmement complexe, avec des mutations qui, dans n’importe lequel des quelques centaines de gènes, peuvent constituer des facteurs de risques à faible niveau. Pour trancher dans cette complexité, les scientifiques ont porté leur attention sur les troubles associés, causés par des mutations à gène unique. Ces troubles indiqueront peut-être des voies communes parmi les différentes causes génétiques de l’autisme.

La sclérose tubéreuse (TSC) fournit une possibilité unique de comprendre l’autisme, parce que la moitié des personnes affectées par ce trouble à gène unique sont également autistes.

La sclérose tubéreuse, causée par des mutations du TSC1 ou TSC2, est un trouble génétique rare caractérisé par des tumeurs non-cancéreuses répandues dans le cerveau et le corps. Les protéines TSC agissent comme freins sur une enzyme cellulaire essentielle, la cible de la rapamycine (mTOR) : quand ces freins ne sont plus là, la voie de la mTOR devient trop active, et la croissance des cellules peut alors tournoyer hors de contrôle.

Dans la mesure où la mTOR est le point névralgique d’une large variété de fonctions physiologiques, une foule de chercheurs – ceux qui étudient le cancer, le métabolisme, l’immunologie et les neurosciences – sont en cours de recherches sur cette voie. En conséquence, nous en savons probablement plus sur les mécanismes qui sous-tendent la TSC que sur tout autre trouble à gène unique associé à l’autisme.

Par ailleurs, les chercheurs ont repéré une activité de la mTOR modifiée dans un certain nombre de syndromes génétiques liés à l’autisme, comme le syndrome des tumeurs hamartomes par mutation du gène PTEN, et le syndrome de l’X fragile. Si l’on cible la mTOR, il sera possible d’améliorer aussi les résultats pour ces troubles. (1)

Les essais cliniques pour la TSC ont permis un agrément de la Food and Drug Administration américaine, pour un inhibiteur de la mTOR. Ce médicament, évérolimus, a des effets positifs sur les tumeurs cérébrales bénignes, les lésions des reins et l’épilepsie, même s’il ne paraît pas améliorer la fonction cognitive, ni atténuer les traits autistiques. Quoi qu’il en soit, la TSC peut être prise comme modèle pour un traitement ciblé spécifiquement sur les gènes, adressé aux troubles du développement cérébral.

Détection précoce

La possibilité de diagnostiquer la TSC à un stade précoce, jointe à la compréhension de la génétique et de la biologie cellulaire du trouble, veut dire que l’étude de la TSC pourrait offrir une perspective unique sur l’autisme.

Les cliniciens diagnostiquent souvent la TSC avant ou au moment de la naissance – par exemple, lorsqu’ils voient une tumeur cardiaque par l’échographie ou l’échocardiogramme. Un fœtus ou un nouveau-né qui présente de multiples tumeurs cardiaques court le risque à 95% d’avoir une TSC. (Ces tumeurs cardiaques disparaissent généralement avec le temps sans nécessité de traitement.)

Dans une étude multicentrique de 2017, les chercheurs ont confirmé que les tumeurs cardiaques sont le signe le plus répandu de TSC durant la première année de vie. (2) De la sorte, le dépistage des nouveaux nés qui présentent des tumeurs cardiaques offre une possibilité unique d’étudier le développement de l’autisme – et peut-être un créneau temporel durant lequel il est possible d’intervenir.

Étant donné que la moitié des nouveaux nés atteints de TSC sont plus tard diagnostiqués autistes, nous pouvons nous poser cette simple question : pouvons-nous prévoir quels enfants avec TSC recevront un diagnostic d’autisme ? Les bébés avec TSC constituent une importante population à étudier. Ces bébés ont un risque d’autisme plus élevé que les bébés de fratries autistiques – les plus jeunes frères ou sœurs d’enfants autistes, qui ont environ 20% de probabilité d’avoir un diagnostic d’autisme. Les chercheurs étudient souvent les bébés de ces fratries, en vue d’identifier des biomarqueurs précoces de l’autisme, et il pourrait être encore plus précieux d’étudier les enfants qui ont une TSC, parce qu’ils forment un ensemble génétique plus homogène.

Les études sur les souris modèles de la TSC peuvent fournir des indices sur les zones du cerveau et les types de neurones qui sont essentiellement impliquées dans l’autisme. Les souris qui n’ont pas l’expression du gène TSC1 ou TSC2 dans les cellules de Purkinje du cervelet laissent voir des traits similaires à l’autisme, ce qui indique que le cervelet jour un rôle dans l’autisme. Et une étude, plus tôt cette année, a montré que la voie de connexion entre le cervelet et l’aire tegmentale ventrale, une zone du cerveau qui encode la récompense, s’avère essentielle dans la préférence sociale chez les souris. (3)

Ces études ont abouti à l’idée qu’une modification de l’activité du cervelet, en faisant usage de moyens non-invasifs, peut avoir une influence potentielle pour traiter les personnes qui ont une TSC et un trouble autistique. (4)

Le bon moment du traitement

Le traitement des traits autistiques dans la TSC ne s’est pas fait en ligne droite, cependant. Lors d’un essai sur 6 mois, nous n’avons détecté, mes collègues et moi, aucun avantage de l’évérolimus par rapport au placebo, pour ce qui est de la cognition et du comportement, chez les enfants et adolescents atteints de la TSC. (5) Une étude européenne portant sur un groupe d’âge identique est également arrivée à la conclusion que le médicament ne semblait pas améliorer les capacités sociales ni la fonction psychologique.

L'âge a peut-être été un facteur important dans ces résultats : il est peut-être difficile de changer des circuits comportementaux qui ont été câblés d’une seule façon pendant des années. Les études sur les souris TSC penchent en faveur de cette idée. En traitant les souris TSC avec de la rapamycine quand elles sont âgées d’une semaine, on parvient à prévenir aussi bien le comportement social inhabituel que les comportements répétitifs. Si l’on commence le traitement à 6 semaines, on normalisera les comportements sociaux, mais non les comportements répétitifs ; et à 10 semaines, le médicament n’agit plus sur aucun des deux indicateurs. (6)

En gardant cela à l’esprit, les chercheurs testent actuellement le médicament pour l’épilepsie vigabatrine, chez les jeunes enfants atteints de TSC. Les essais avec des inhibiteurs de la mTOR administrés au plus jeune âge ont des chances d’obtenir des résultats.

Les essais cliniques de traitements pour l’autisme se sont retrouvés dans des impasses par manque de biomarqueurs informatifs. Un projet collaboratif appelé TSC Autism Center of Excellence Network (Centre et Réseau d’Excellence de l’Autisme et TSC) a rassemblé des données cliniques portant sur plus de 150 bébés nés avec une TSC, ainsi que des imageries cérébrales, des enregistrements d’électroencéphalographie et des évaluations neuropsychologiques. Nous avons l’espoir que ces résultats fourniront des indices sur les racines de l’autisme chez les bébés avec TSC, et indiqueront des signatures cérébrales qui permettront de prédire l’autisme dans la petite enfance. (7)

Je prévois qu’un jour prochain, pas si éloigné que cela, les nouveaux nés atteints de TSC seront testés de manière systématique pour trouver des signatures cérébrales ou autres biomarqueurs qui permettront d’estimer le risque d’autisme. Les enfants pourront alors commencer à recevoir des traitements médicamenteux et comportementaux de manière précoce. Il y a fort à parier que cette pratique du pronostic se répandra et aura des répercussions très positives pour les enfants ayant d’autres troubles reliés à l’autisme.

Mustafa Sahin est professeur en neurologie à l’Université d’Harvard et directeur du Translational Neuroscience Center (Centre de Neurosciences Translationnelles) à l’Hôpital des Enfants de Boston.

Références :

  1. Winden K.D. et al. Annu. Rev. Neurosci. 41, 1-23 (2018) PubMed
  2. Davis P.E. et al. Pediatrics 140, e20164040 (2017) PubMed
  3. Carta I. et al. Science 363, eaav0581 (2019) PubMed
  4. Stoodley C.J. et al. Nat. Neurosci. 20, 1744-1751 (2017) PubMed
  5. Krueger D.A. et al. Ann. Clin. Transl. Neurol. 4, 877-887 (2017) PubMed
  6. Tsai P.T. et al. Cell Rep. 25, 357-367 (2018) PubMed
  7. Williams M.E. et al. Am. Psychol. 74, 356-367 (2019) PubMed

Source : Studies of tuberous sclerosis may shed light on biology of autism Traduction lulamae

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