thetransmitter.org Traduction de "Autism-linked perturbations converge on cell skeleton and RNA-binding proteins" Par Giorgia Guglielmi - 29 février 2024
Les perturbations liées à l'autisme convergent vers le squelette cellulaire et les protéines de liaison à l'ARN
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Selon une nouvelle publication, la réduction de l'expression de 17 gènes différents étroitement liés à l'autisme modifie le rythme de développement de certains neurones excitateurs. Ces perturbations peuvent produire des résultats qui se chevauchent pour les protéines qui s'attachent à l'ARN et pour la structure et la fonction des microtubules, composants clés du squelette d'une cellule.
Ces résultats renforcent l'idée que la neurogenèse, la liaison à l'ARN et la biologie des microtubules sont des points de convergence par lesquels les mutations liées à l'autisme affectent l'activité cérébrale, explique le cochercheur principal Nawei Sun, ancien chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Jeremy Willseyà l'université de Californie, à San Francisco.
Les scientifiques ont identifié plus de 100 gènes fortement liés à l'autisme, dont un petit sous-ensemble partage un rôle dans la neurogenèse, en particulier dans la croissance et le développement des neurones qui envoient des signaux excitateurs. Mais on ne sait toujours pas comment les mutations dans le groupe plus large des gènes liés à l'autisme "à forte probabilité" façonnent le développement précoce des cellules cérébrales.
Dans leurs nouveaux travaux, les chercheurs ont abaissé l'expression de dizaines de gènes individuels liés à l'autisme dans des cellules progénitrices neurales cultivées en boîte, afin d'identifier les voies convergentes susceptibles d'être impliquées dans l'autisme.
"C'est un travail vraiment héroïque", déclare Illana Gozes, professeur émérite de biochimie clinique à l'université de Tel-Aviv, qui n'a pas participé à l'étude. La découverte de voies et de mécanismes communs à différents troubles du développement neurologique pourrait à terme déboucher sur des cibles thérapeutiques plus larges, ajoute-t-elle. "Si nous voulons traiter l'autisme, nous devons avoir une vision d'ensemble.
Parmi les 87 gènes liés à l'autisme dont la probabilité est élevée, 17 ont modifié les trajectoires de développement des neurones lorsqu'ils ont été désactivés, selon l'étude. Plus précisément, pour 10 de ces gènes, la réduction de l'expression a accéléré la différenciation, et pour 7 d'entre eux, elle a ralenti la différenciation et augmenté la prolifération.
Par exemple, la répression du gène NSD1, qui, lorsqu'il est muté chez l'homme, entraîne une taille de tête supérieure à la moyenne et une déficience intellectuelle, a ralenti les trajectoires de différenciation et accéléré les taux de prolifération. En revanche, la diminution des niveaux de TRIP12, qui a été associé à la déficience intellectuelle, au retard de langage et à l'autisme, a réduit la prolifération.
Les chercheurs ont constaté que l'invalidation de gènes associée à une différenciation neuronale réduite était également liée à une taille de tête anormalement petite. Les cellules dépourvues de l'un des 17 gènes de l'autisme présentaient des niveaux d'expression modifiés pour plus de 2 500 autres gènes.
Parmi ces gènes différentiellement exprimés, 286 ont augmenté ou diminué leur expression selon que les gènes de l'autisme désactivés ont accéléré ou ralenti la trajectoire de développement d'un neurone. La plupart des gènes ont montré une augmentation de leur expression dans les knockdowns qui ont stimulé la différenciation et une réduction de leur expression dans les knockdowns qui l'ont freinée.
Les chercheurs ont constaté que bon nombre des gènes exprimés différemment sont liés à la neurogenèse et à la liaison de l'ARN, aux protéines tubulines qui forment les microtubules et à l'actine, une autre protéine clé du cytosquelette liée à l'autisme. L'équipe a publié ses résultats sur le serveur de préimpression bioRxiv en janvier.
Les résultats mettent en évidence les gènes liés à l'autisme qui ont des effets convergents sur la croissance et le fonctionnement du cerveau par le biais de mécanismes fondamentaux, tels que la régulation de l'échafaudage interne de la cellule, explique Mme Gozes. En 2022, elle et son équipe ont montré que l'ADNP, qui figure parmi les 17 gènes étudiés dans les nouveaux travaux, interagit avec le gène SHANK3 lié à l'autisme pour réguler le cytosquelette. Les mutations de l'ADNP sont à l'origine d'un syndrome caractérisé par l'autisme, une déficience intellectuelle, des traits faciaux particuliers et un faible tonus musculaire.
Selon une étude publiée l'année dernière, certains gènes liés à l'autisme aident les cellules à former des microtubules. Parce qu'ils influencent les processus clés du développement, tels que la division et la prolifération cellulaires, "les microtubules sont vraiment importants pour le développement du cerveau", explique M. Gozes. "Sans cet échafaudage, il n'y a pas de cerveau."
La nouvelle analyse suggère que les gènes de l'autisme affectent également le développement du cerveau par l'intermédiaire de l'activité des protéines de liaison à l'ARN. Ces protéines contribuent à réguler la production de protéines au niveau des synapses du cerveau et sont également impliquées dans l'épissage de l'ARN, un processus par lequel les transcrits d'un gène sont coupés et réassemblés pour fabriquer différentes protéines.
L'épissage de l'ARN est particulièrement important pendant la neurogenèse, explique le co-chercheur principal Noam Teyssier, étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Martin Kampmannà l'université de Californie à San Francisco. "Le fait que la dysrégulation des protéines de liaison à l'ARN soit un phénotype convergent indique qu'il pourrait y avoir une dysrégulation de l'épissage", explique-t-il.
"Il est vraiment agréable de voir plus d'analyses à grande échelle des gènes de l'autisme en parallèle", déclare Ellen Hoffman, professeur associé au Child Study Center de l'université de Yale, qui n'a pas participé à ces travaux. "Cette étude jette les bases d'une meilleure compréhension de la manière dont les perturbations de ces gènes affectent le développement du cerveau."
À l'avenir, ajoute-t-elle, il serait important d'étudier comment les gènes influencent le développement d'autres types de cellules neurales et comment les perturbations de leur expression affectent les circuits cérébraux et le comportement.