WIKI Spectrum : Sclérose tubéreuse de Bourneville (complexe)

La sclérose tubéreuse complexe (TSC) est un trouble génétique rare avec une incidence de 1 naissance vivante sur 6 000 et une prévalence estimée à 50 000 individus aux Etats-Unis. On estime à 40-50 % les personnes atteintes de TSC qui ont un trouble du spectre de l’autisme, ce qui confère à la TSC la qualité de cause génétique principale d’autisme syndromique. D’autres troubles neuropsychiatriques courants associés à la TSC (TAND) comprennent des déficiences intellectuelles et des problèmes de comportement. Environ 85% des personnes ayant une TSC souffrent d’épilepsie, et chez les deux tiers d’entre elles, la maladie n’est pas correctement maîtrisée avec les traitements existants. La TSC provoque encore des tumeurs non malignes, ou hamartomes, qui se développent dans tout le corps, y compris le cerveau, les reins, les poumons et la peau.

Génétique

La TSC est un trouble autosomique dominant causé par une mutation soit du gène TSC1, soit TSC2. (1, 2) Environ 70% des personnes atteintes de TSC ont une mutation du TSC2, et 20% environ une mutation du TSC1. De manière générale, le restant a un mosaïcisme somatique, ce qui signifie qu’une copie du gène TSC1 ou TSC2 est muté dans une portion seulement de ses cellules. (3) En outre, on trouve une absence d’hétérozygotie ou “deuxième mutation” dans les tumeurs caractéristiques de la TSC. Cette variété du moment et de l’endroit où la seconde copie fonctionnelle du gène est perdue concourt à une vaste gamme de possibilités au cas par cas dans les phénotypes de la TSC.

Les protéines encodées par le TSC1 (hamartin) et le TSC2 (tuberin) forment la protéine complexe TSC, qui régule la cible mécanique de la rapamycine (mTOR) complexe 1 (mTORC1). La mTORC1 participe à des processus cellulaires majeurs, comme la croissance des cellules, leur prolifération, la synthèse des protéines et l’autophagie. (3) Quand le gène hamartin ou tubérin est soit absent soit non fonctionnel, la protéine complexe TSC ne peut plus inhiber l’activité de la mTORC1. Une suractivation des voies de signalisation de la mTORC1 finit par engendrer une croissance de tumeurs caractéristique de la TSC.

Symptômes

Les manifestations les plus dangereuses comprennent l’épilepsie, les tumeurs cérébrales (astrocytomes sous-épendymaires à cellules géantes) et les tumeurs des reins (angiomyolipome rénal). De surcroît, pour les femmes après la puberté, il existe une forte comorbidité avec la maladie pulmonaire kystique rare lymphangioléiomyomatose (LAM), qui est également causée par des mutations du TSC1 ou du TSC2. La TSC cause également des tumeurs dans le coeur, la peau, les yeux et les dents. Cependant, les manifestations qui ont le plus d’impact sur la vie quotidienne sont souvent les manifestations neuropsychologiques, au nombre desquelles le trouble du spectre autistique, le handicap cognitif, les problèmes de comportement, l’anxiété ou la dépression, et les troubles du sommeil.

Les manifestations cliniques de la TSC apparaissent à des moments différents de la vie d’une personne. Ainsi, l’épilepsie débute couramment à un ou deux ans, alors que l’angiomyolipome rénal apparaît généralement plus tard dans l’enfance ou à l’âge de jeune adulte, et la LAM se manifeste presque exclusivement chez les femmes adultes. Toutefois, l’incidence de ces manifestations connaît de fortes variations d’une personne à l’autre (même entre deux vrais jumeaux). De nombreux individus qui ont des phénotypes modérés peuvent être une mosaïque de gènes.

Références :

1. Fryer, A.E. et al. Lancet 1, 659-661 (1987) PubMed
2. Kandt, R.S. et al. Nat Genet 2, 37-41 (1992) PubMed
3. Henske, E.P. et al. Nat Rev Dis Primers 2, 1-18 (2016) PubMed

Source :  https://www.spectrumnews.org/wiki/tuberous-sclerosis-complex/  Traduction lulamae