La génétique de l'autisme expliquée

Comment les chercheurs savent-ils que les gênes contribuent à l'autisme, comment le font-ils, comment les gens acquièrent-ils des mutations ? Réponse à quelques questions sur les rapports entre génétique et autisme.

spectrumnews.org Traduction de "Autism genetics, explained" par Nicholette Zeliadt / 28 mai 2021

Les chercheurs savent que les gènes contribuent à l'autisme depuis les années 1970, lorsqu'une équipe a découvert que les vrais jumeaux partagent souvent cette condition. Depuis lors, les scientifiques ont accumulé les coupables génétiques potentiels de l'autisme, un processus que les technologies de décodage de l'ADN ont accéléré au cours de la dernière décennie.

Au fur et à mesure que ces travaux ont progressé, les scientifiques ont mis au jour divers types de modifications génétiques pouvant être à l'origine de l'autisme. Plus les scientifiques creusent dans l'ADN, plus la contribution de celui-ci à l'autisme semble être complexe.

Comment les chercheurs savent-ils que les gènes contribuent à l'autisme ?

Depuis la première étude sur les jumeaux autistes en 1977, plusieurs équipes ont comparé les taux d'autisme chez les jumeaux et montré que l'autisme est hautement héritable. Lorsqu'un vrai jumeau est autiste, il y a environ 80 % de chances que l'autre jumeau le soit aussi. Le taux correspondant pour les faux jumeaux est d'environ 40 %.

Cependant, la génétique n'est pas entièrement responsable des probabilités qu'un enfant soit autiste. Des facteurs environnementaux contribuent également à cette affection, même si les chercheurs ne s'accordent pas sur la contribution relative des gènes et de l'environnement. Certaines influences environnementales, comme l'exposition à une réponse immunitaire maternelle dans l'utérus ou des complications à la naissance, peuvent s'associer à des facteurs génétiques pour produire l'autisme ou intensifier ses caractéristiques.

La génétique en mouvement : Le secret de la compréhension de l'autisme réside en grande partie dans notre ADN.

Autism genetics: the movie © Spectrum

Existe-t-il un gène de l'autisme ?

Pas vraiment. Plusieurs affections associées à l'autisme proviennent de mutations d'un seul gène, notamment les syndromes de l'X fragile et de Rett. Mais moins de 1 % des cas d'autisme non syndromiques sont dus à des mutations dans un seul gène. Jusqu'à présent, du moins, il n'existe pas de "gène de l'autisme", ce qui signifie qu'aucun gène n'est systématiquement muté chez toutes les personnes autistes. Il ne semble pas non plus y avoir de gène qui provoque l'autisme chaque fois qu'il est muté.

Pourtant, la liste des gènes impliqués dans l'autisme s'allonge. Les chercheurs ont recensé une centaine de gènes qu'ils considèrent comme fortement liés à l'autisme. Beaucoup de ces gènes sont importants pour la communication entre les neurones ou contrôlent l'expression d'autres gènes.

Comment ces gènes contribuent-ils à l'autisme ?

Des changements, ou mutations, dans l'ADN de ces gènes peuvent entraîner l'autisme. Certaines mutations affectent une seule paire de bases d'ADN, ou "lettre". En fait, tout le monde possède des milliers de ces variantes génétiques. Une variante que l'on trouve chez 1 % ou plus de la population est considérée comme "commune" et est appelée polymorphisme nucléotidique simple, ou SNP.

Les variantes communes ont généralement des effets subtils et peuvent contribuer ensemble à l'autisme. Les variantes "rares", que l'on trouve chez moins de 1 % des personnes, ont généralement des effets plus marqués. Jusqu'à présent, bon nombre des mutations liées à l'autisme étaient rares. Il est beaucoup plus difficile de trouver des variantes communes associées à l'autisme. La plus grande étude à ce jour, publiée en 2019 et portant sur plus de 18 000 personnes autistes et 27 000 personnes non autistes, a révélé 12 régions du génome qui abritent des variantes communes liées à l'autisme. Deux régions supplémentaires sont apparues dans une réanalyse en 2020 des données de 2019 avec environ 6 000 échantillons supplémentaires.

D'autres changements, connus sous le nom de variations du nombre de copies (CNV), se manifestent par des délétions ou des duplications de longues portions d'ADN et incluent souvent de nombreux gènes.

Mais les mutations qui contribuent à l'autisme ne se trouvent probablement pas toutes dans les gènes, qui représentent moins de 2 % du génome. Les chercheurs tentent d'explorer les 98 % restants du génome à la recherche d' anomalies associées à l'autisme. Jusqu'à présent, ces régions sont mal connues, mais certaines preuves établissent un lien entre l'autisme et des mutations dans des portions d'ADN non codant contenant des éléments régulateurs qui contrôlent l'expression des gènes.

Toutes les mutations sont-elles également pathogènes ?

Non. Au niveau moléculaire, les effets des mutations peuvent différer, même parmi les SNP. Les mutations peuvent être dommageables ou bénignes, en fonction du nombre de cellules qu'elles affectent dans l'organisme et de la mesure dans laquelle elles modifient la fonction de la protéine correspondante. Une mutation faux-sens, par exemple, échange un acide aminé de la protéine contre un autre. Si la substitution ne modifie pas sensiblement la protéine, elle est probablement bénigne. Une mutation non-sens, en revanche, insère un signe "stop" dans un gène, entraînant un arrêt prématuré de la production de protéines. La protéine qui en résulte est trop courte et fonctionne mal, voire pas du tout.

Comment les gens acquièrent-ils des mutations ?

La plupart des mutations sont héritées des parents, et elles peuvent être communes ou rares. Des mutations peuvent également apparaître spontanément dans un ovule ou un spermatozoïde, et ne se retrouvent alors que chez l'enfant et non chez ses parents. Les chercheurs peuvent trouver ces mutations rares "de novo" en comparant les séquences d'ADN des personnes autistes avec celles des membres de leur famille non atteints.

Les mutations spontanées qui surviennent après la conception sont généralement "mosaïques", c'est-à-dire qu'elles n'affectent que certaines cellules de l'organisme. Moins ces mutations affectent de cellules, plus leur contribution aux traits de l'autisme est faible.

La génétique peut-elle expliquer pourquoi les garçons sont plus susceptibles d'être atteints d'autisme que les filles ?

Peut-être. Les filles autistes semblent avoir plus de mutations que les garçons affectés par cette condition. Et les garçons autistes héritent parfois de leurs mutations de mères non atteintes. Ensemble, ces résultats suggèrent que les filles pourraient être en quelque sorte résistantes aux mutations qui contribuent à l'autisme et qu'elles ont besoin d'un plus grand nombre de mutations génétiques pour être touchées par cette condition.

Existe-t-il un moyen de dépister les mutations avant la naissance d'un enfant ?

Les cliniciens examinent systématiquement les chromosomes d'un bébé en développement pour identifier les grandes anomalies chromosomiques, y compris les CNV. Il existe des tests génétiques prénataux pour certains syndromes associés à l'autisme, comme le syndrome de l'X fragile. Mais même si un bébé en développement présente ces mutations rares, il n'y a aucun moyen de savoir avec certitude s'il recevra plus tard un diagnostic d'autisme.

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