Expliquer la «résilience» de l'autisme peut mener à de nouvelles thérapies

Au fil du temps, de plus en plus de personnes auront accès à leur profil génétique. Cela devrait mener à des traitements plus efficaces et à des mesures préventives, mais aussi entraîner une détresse inutile. Une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent la résilience pourrait mener à de nouvelles routes pour maintenir les résultats cliniques sévères à distance.

Explaining ‘resilience’ in autism may seed new therapies (Spectrum News)

par Thomas Bourgeron / 27 mars 2018

Thomas Bourgeron , Professeur , Université Paris Diderot Thomas Bourgeron , Professeur , Université Paris Diderot

Il y a quelques années, j'ai reçu un appel téléphonique de la mère d'un jeune autiste. Elle venait juste d'apprendre que son fils, âgé d'une vingtaine d'années, avait une mutation du gène SHANK3, l'un des gènes découverts par mon équipe chez certains autistes. J'ai été surpris par cette nouvelle car j'avais rencontré son fils et je l'avais trouvé beaucoup moins sévèrement atteint que la plupart des porteurs de ce type de mutation. Il pouvait communiquer verbalement et il avait fréquenté une école ordinaire.

Elle a expliqué que depuis qu'il était bébé, elle avait tout essayé pour stimuler son fils. Mais que si elle avait su au sujet de la mutation, a--elle avoué, "je ne me serais peut-être pas battu comme cela si j’avais su qu’il était porteur d’une mutation car combattre le génome, c'est impossible. "

Son commentaire m'a fait réaliser à quel point l’idée du «déterminisme génétique» est profondément enracinée. Cette idée implique que le résultat d'une mutation délétère ne peut pas être changé. En d'autres termes, si vous portez une telle mutation, il n'y a pas d'échappatoire ; votre destin est scellé.

Mais cette pensée est fausse. Et cela a inspiré mes recherches sur la résilience - la capacité à résister aux conséquences graves associées à une altération génétique délétère.

Au cours des 50 dernières années, nous avons constaté d'énormes progrès dans l'identification des gènes et des voies biologiques associés à l'autisme. Ce que nous ne comprenons toujours pas, cependant, est comment la même mutation peut avoir des résultats divergents. Dans de rares cas, des personnes de la population générale ou des apparentés de personnes autistes portent des mutations associées à l’autisme sans présenter les symptômes.

Comprendre comment ces individus résilients font face à des mutations délétères pourrait fournir des informations importantes sur la façon dont les antécédents génétiques spécifiques et les environnements contribuent à des différences majeures dans les trajectoires développementales et cliniques 1 .

Caractéristiques variées

L'architecture génétique de l'autisme est hétérogène. Chez certaines personnes, une seule mutation semble suffire à avoir un diagnostic d’autisme. Dans d'autres cas, l'autisme est probablement dû à l'effet additif de milliers de variants génétiques communs retrouvés dans la population générale, chacun ayant un faible effet.

L'identification des gènes associés à l'autisme a considérablement fait progresser notre connaissance des causes possibles de l’autisme. Ces gènes participent à la production des protéines, le remodelage du complexe protéine-ADN connu sous le nom de chromatine, et la capacité des jonctions neuronales, ou synapses, à changer avec l'expérience 2 .

L'identification de ces gènes a également involontairement contribué à l'émergence d'une conception simpliste de l'autisme en tant que trait binaire : soit vous l'avez ou vous ne l'avez pas. Cette simplification néglige l'hétérogénéité - et la gamme de sévérité clinique - de l’autisme.

Qui plus est, les mutations associées à l'autisme ne conduisent pas toujours à la condition. Certaines mutations ont une pénétrance complète ; c'est-à-dire que tous les porteurs ont un autisme. Dans d'autres cas, seulement, disons, 80% des personnes atteintes de la mutation ont un diagnostic d’autisme.

Identifier pourquoi les conséquences d'une mutation varient parmi les personnes reste un défi. Mais le génome peut fournir quelques indices.

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Protection possible

Il est bien établi que la conséquence d'une mutation peut être «supprimée» par une autre mutation. Des études sur des levures révèlent que beaucoup de ces interactions suppressives se produisent entre des gènes appartenant à la même voie biologique 3 .

Chez les humains, des études génétiques à grande échelle ont identifié des «gènes modificateurs» qui fournissent une résilience dans l'infection par le VIH, la drépanocytose, les maladies cardiaques et le diabète 4 , 5 , 6 , 7 , 8 .

Dans une étude pilote, nous avons estimé la proportion d'individus résilients dans la Simons Simplex Collection, un groupe de familles dans lesquelles un enfant est autiste. (Cette collection est financée par la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum .) Dans cette analyse, nous avons défini les «résilients» comme les frères et sœurs non autistes ou parents porteurs de mutations dans un ensemble de 65 gènes fortement liés à l'autisme 9 .

Les résultats préliminaires de 1 776 familles révèlent la présence de la résilience chez 2 à 3% des membres de la famille d'autistes. Le nombre de résilients est plus élevé pour certains gènes que pour d'autres. Pour quelques gènes, nous n'avons trouvé aucun individu résilient. Nous vérifions actuellement le nombre de résilients et d'individus affectés pour chacun des 65 gènes. L'étape suivante consiste à identifier les facteurs qui permettent aux individus résilients de faire face à leurs mutations délétères.

Par exemple, les circuits cérébraux qui sont différents selon le sexe de l’individu pourraient moduler l’impact des mutations. En effet, les garçons sont quatre à huit fois plus susceptibles de recevoir un diagnostic d'autisme que les filles. Les raisons de cette disparité restent mal comprises. Une autre possibilité est que d'autres gènes - peut-être même la version non-mutée du gène altéré - agissent comme des modificateurs.

Par exemple, chez les personnes résilientes, certains gènes peuvent être exprimés à des niveaux plus élevés que d'habitude ou porter une autre mutation qui amortit les effets de la mutation délétère.

Stimuler la résilience

Enfin, l'accès à des traitements de haute qualité pourrait augmenter la résilience. Une étude de 2012 a montré qu'au fil du temps, environ 10% des enfants atteints d'autisme grave s'épanouissent et progressent significativement 10 . Un facteur qui distinguait ces enfants était le statut socioéconomique plus élevé de leur famille.

L'accès au traitement a augmenté la résilience pour d'autres conditions héréditaires. Par exemple, un régime sans phénylalanine peut prévenir la déficience intellectuelle associée à la phénylcétonurie - une maladie métabolique héréditaire pouvant entraîner une accumulation toxique de phénylalanine dans le cerveau - si le régime commence dans les premières semaines de la vie 11 .

Au fil du temps, de plus en plus de personnes auront accès à leur profil génétique. Bien que cette information devrait mener à des traitements plus efficaces et à des mesures préventives, elle pourrait aussi entraîner une détresse inutile chez les personnes ayant une mutation délétère.

Une meilleure compréhension des mécanismes qui sous-tendent la résilience pourrait mener à de nouvelles routes pour réduire les symptômes cliniques sévères - et aussi réduire la charge émotionnelle qui pourrait résulter des tests génétiques. Comme l'a dit un jour Louis Pasteur: «Le meilleur docteur est la nature: elle guérit trois maladies sur quatre, et elle ne parle jamais mal de ses collègues ».

Thomas Bourgeron est professeur de génétique à l'Université Paris Diderot et chercheur à l'Institut Pasteur de Paris.

Références:

  1. Szatmari P. Dev. Med. Child Neurol. 60, 225-229 (2018) Pubmed
  2. Bourgeron T. Nat. Rev. Neurosci. 16, 551-563 (2015) PubMed
  3. van Leeuwen J. et al. Science 354, 6312 (2016) PubMed
  4. Chen R. et al. Nat. Biotechnol. 34, 531-538 (2016) PubMed
  5. Cohen J. et al. Nat. Genet. 37, 161-165 (2005) PubMed
  6. Flannick J. et al. Nat. Genet. 46, 357-363 (2014) PubMed
  7. Galarneau G. et al. Nat. Genet. 42, 1049-1051 (2010) PubMed
  8. Philpott S. et al. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 21, 189-193 (1999) PubMed
  9. Abrahams B.S. et al. Mol. Autism 4, 36 (2013) PubMed
  10. Fountain C. et al. Pediatrics 129, e1112-1120 (2012) PubMed
  11. Vockley J. et al. Genet. Med. 16, 188-200 (2014) PubMed

Commentaire : lors du congrès d'Autisme France en décembre 2017, Thomas Bourgeron avait fait le point sur les études génétiques en autisme. C'était fascinant, mais ce qu'il avait présenté sur la possibilité de définir un profil d'évolution en fonction des gènes impliqués a fait réagir en fin de congrès Danièle Langloys et Josef Schovanec contre les risques d'eugénisme. C'est pour cela que j'ai trouvé intéressant ce point de vue de Thomas Bourgeron contre le déterminisme génétique.

Traduction relue par Thomas Bourgeron.

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