Laurent Mucchielli
Sociologue, directeur de recherches au CNRS (Centre Méditerranéen de Sociologie, de Science Politique et d'Histoire). https://www.lames.cnrs.fr/spip.php?article10
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Billet de blog 9 févr. 2021

Un effet de cliquet bloque l’arbitrage par les statistiques de la guerre Raoult-Véran

A mesure que s’accumulent les résultats sur l’efficacité relative du protocole défendu par l’IHU de Marseille, un lecteur attentif des publications scientifiques ne peut comprendre que l’opposition à ce traitement reste ainsi figée, sinon aggravée par des méthodes douteuses. L’explication se trouve probablement dans un « effet de cliquet » tout à fait explicable s’agissant de problèmes de santé.

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Épisode 41

Par Alain BONNAFOUS, professeur honoraire de sciences économiques à l'Université de Lyon, ancien directeur de l’Institut des Sciences de l’Homme (1997-2007), chercheur au Laboratoire d'Économie des Transports (LAET, UMR 5593), Jules Dupuit Award en 2010, auteur notamment Le siècle des ténèbres de l’économie (Economica, 1989).

Dans ce qui suit, je voudrais proposer en premier lieu un rappel méthodologique. Évoquer ensuite les récentes péripéties où l’on a fait dire à Didier Raoult qu’il reconnaissait l’inefficacité de son protocole, sans y consacrer plus de temps qu’elles ne le méritent. Proposer enfin une explication épistémologique à ces gesticulations.

Je précise que j’entends par méthodologique tout ce qui peut concerner le rapport entre un énoncé et son objet (par exemple un énoncé qui a pour objet la mesure de l’efficacité de l’hydroxychloroquine). Et que j’entends par épistémologique tout ce qui peut concerner le rapport entre un énoncé et son auteur (par exemple expliquer pourquoi un sujet pensant peut changer de discours sur le masque mais ne peut en changer sur l’inefficacité de l’hydroxychloroquine).

L’oukase méthodologique ne résiste pas à quelques lectures

J’ai eu l’occasion de préciser dans l’épisode 37 de ce blog quelques raisons pour lesquelles la tyrannie des essais randomisés était en contradiction avec les plus solides travaux méthodologiques sur l’évaluation d’un protocole thérapeutique. Il n’a échappé à personne que pendant de longs mois les résultats obtenus par l’IHU de Marseille ont été considérés comme irrecevables dans la mesure où ils ne résultaient pas d’une expérimentation « randomisée » (Randomised Controled Trial ou RCT). Le débat a très tôt illustré cette censure par la convocation de règles réputées être des standards de la production scientifique. J’en rappelais un des premiers exemples qui en a été donné par Françoise Barré-Sinoussi, lauréate du prix Nobel de médecine 2008 pour avoir participé à la découverte du VIH en 1983. Elle venait d’être nommée à la tête du « Care » (Comité analyse recherche et expertise), tout juste créé en complément du « Conseil scientifique Covid-19 », lorsqu’elle évoquait fin mars 2020 dans un entretien au Monde « un traitement, l’hydroxychloroquine, dont l’efficacité n’a pas été prouvée de façon rigoureuse ».

Ce discours, maintes fois dupliqué par beaucoup de médecins, était apparemment fondé sur les injonctions de « la médecine de la preuve », ou Evidence Based Medicine (EBM), présentée comme un standard exclusif de la connaissance qui réfuterait tout énoncé thérapeutique qui ne résulterait pas d’un essai randomisé.

Mon réflexe d’économiste a été de trouver cela irrecevable car l’histoire de la pensée économique serait vide de tout contenu si elle était réduite aux seuls énoncés validés par des expérimentations contrôlées randomisées. Cela m’a donc tout naturellement conduit à vérifier si les sciences médicales d’aujourd’hui reposaient bien sur une conception de la connaissance qui disqualifiait implicitement les sciences sociales (disqualification que pratiquait déjà, il y a plus d’un siècle, le positivisme).

Quelques lectures m’ont très vite rassuré à commencer par l’article séminal de Daniel Sackett en 1997, titré « Evidence-based medicine » et systématiquement cité comme référence de l’EBM dans les revues scientifiques (plus de 10 000 citations). Il montre que, comme souvent, quelques disciples de cette méthodologie de la preuve en ont fait une lecture étroite et Il écrit : « Les bons médecins utilisent aussi bien leur expertise clinique que les meilleures preuves externes (RCT) et un seul des deux éléments n’est jamais suffisant ». Notons au passage qu’il situe explicitement les sources de l’EBM en France au milieu du XIXème siècle, c’est à dire au moment du positivisme triomphant.

Parmi le nombre impressionnant d’articles qui font un sort à la tyrannie des « preuves » fondées sur les essais randomisés, il en est un dont je recommande la lecture en raison de sa solidité méthodologique. Ce papier de Thomas Frieden est récent et propose une analyse comparée de 11 familles de méthodes d’évaluation d’une thérapie selon la nature des sources statistiques, en commençant par les essais randomisés (Gold Standard oblige) mais en continuant par les méta-analyses et les diverses méthodes observationnelles. Il pointe les forces et faiblesses de chacune des 11 options méthodologiques et livre pour chacune des exemples de success stories reconnues par la médecine. L’économiste qui a pu pratiquer plusieurs de ces analyses observationnelles sur ses propres objets, mais avec des méthodes statistiques proches, boit du petit lait car il retrouve là des échos systématiques à sa propre expérience. Il se dit d’ailleurs qu’un tel papier aurait pu être édité aussi bien par l’American Economic Review que par le New England Journal of Medicine.

J’imagine que beaucoup de curieux se sont renseignés sur cet argument de disqualification des essais non randomisés et cela explique peut-être que l’argument soit de moins en moins convoqué. Il y a eu cependant à l’encontre du protocole Raoult un rebond qui avait toutes les apparences d’une grande nouvelle méthodologique. Il mérite d’être conté.

La lettre de l’IHU grossièrement déformée

Il est d’usage dans nombre de revues médicales qu’un article donne lieu à des commentaires et des débats. Le premier article du 20 mars 2020 ayant été fortement discuté, l’équipe de l’IHU a réagi début janvier par une lettre à l’éditeur (Philippe Gautret et alii) dans laquelle les auteurs souscrivent à nombre des remarques suscitées par l’article et apportent quelques informations techniques supplémentaires sur les 42 patients concernés par ces tout premiers résultats. Ils écrivent notamment : « Les besoins en oxygénothérapie, le transfert en USI et le décès ne différaient pas significativement entre les groupes. La durée du séjour à l'hôpital et la persistance virale étaient significativement plus courtes dans le groupe de patients traités par rapport au groupe témoin… ».

La première phrase, évidemment conforme à ce qui était écrit dans l’article initial, va de soi du point de vue statistique : comment une pathologie qui provoque un décès, au pire, une ou deux fois sur 100 pourrait-elle présenter des différences significatives entre deux groupes d’une vingtaine de patients ? Mais cette première phrase, soigneusement débarrassée de celle qui la suivait et qui faisait état des résultats décisifs, a été reprise dans un tweet de l’influenceur Thibault Fiolet qui a fait florès dans les médias : «Incroyable ! Le Pr Raoult qui écrit lui-même que leur premier essai clinique non randomisé montre que l'hydroxychloroquine n'a AUCUNE efficacité sur la mortalité ou pour réduire le transfert en soins intensifs.». On passera sur la grossière erreur logique de la phrase, car évidemment ce premier essai ne montre ni l’efficacité sur la mortalité ni son contraire, de même que l’on ne s’attardera pas sur le procédé qui consiste à gommer l’essentiel du propos (et qualifie assez bien ceux qui en usent). D’autant que l’auteur est connu pour une méta analyse commise avec cinq co-auteurs, qui a eu également toutes les faveurs de médias et qui « démontrait » que l’usage du protocole Raoult augmentait la proportion de décès (alors même qu’aucun des 29 essais sélectionnés par cette méta analyse ne concernait le protocole Raoult en traitement précoce). Les curieux pourront se faire une idée de la qualité de ce travail par une lecture des débats scientifiques auxquels il a donné lieu, qu’il s’agisse de la réponse de Matthieu Million, professeur dans l’équipe Raoult, ou des échanges qui s’en sont suivi sur un site international de débat scientifique.

Bien que le sujet soit de l’ordre du tragique, je ne résiste pas à la tentation d’évoquer une incise comique qui est le tweet émis, dans la foulée, par Karine Lacombe, professeur proche conseillère du ministre de la santé et connue pour sa détestation de Didier Raoult : « Comment mesurer l’intensité du mal que @raoult_didier et son équipe ont fait à chacun d’entre nous, citoyens et scientifiques? Le temps trie le grain de l’ivraie ».

Je n’insisterai pas sur l’évocation de ces péripéties par les médias qui sont le plus souvent restés tout près de ce niveau et qui, au mieux, ont évoqué la réplique de l’IHU de Marseille, tel LeFigaro.fr qui est même allé jusqu’à signaler qu’un professeur, pourtant adversaire du protocole Raoult, prenait ses distances avec le « tweet Fiolet ».

Et pourtant 25 études sur 25 convergent en cas de traitement précoce

Qu’il s’agisse du milieu médical ou du milieu médiatique, le niveau déontologique des procédés n’est pourtant pas la chose la plus surprenante. Le plus surprenant est que cela puisse se produire à un moment où les résultats s’accumulent qui disqualifient cette mise au pas. Ils peuvent être consultés sur le site c19study qui recense tous les essais comparant à un groupe de contrôle les patients traités par l’hydroxychloroquine (ou par d’autres ingrédients). J’ai évidemment vérifié que toutes les études signalées par les médias comme disqualifiant le traitement marseillais étaient bien recensées (Recovery, Solidarity, Discovery, et quelques autres, y compris la méta analyse évoquée plus haut de Fiolet et alii).

Ce site est alimenté en temps réel et sa consultation (le 29 janvier) révélait 195 études recensées. Sur ce total, plus des trois quarts font état d’un résultat positif de l’usage de l’hydroxychloroquine. Si l’on ne considère que les 25 essais qui correspondent à un traitement précoce, tel que recommandé par Didier Raoult (qui a expliqué très tôt la relative inutilité d’un traitement tardif), toutes (oui, toutes !) les études font état d’un effet positif, y compris 5 essais randomisés. Plus spectaculaire encore, les 10 essais qui concentrent l’évaluation sur la mortalité font tous état d’un gain de plus de 50 %.

A ces publications scientifiques on peut opposer des affirmations sans nuance comme celle d’Olivier Véran qui affirmait le 5 novembre dernier que « le traitement n’a pas montré son efficacité » alors qu’à cette date, 19 des 25 études sur le traitement précoce étaient publiées et donc (du moins on l’espère) connues de ses services.

On peut opposer aussi nombre d’affirmations sans nuance, répercutées par les médias sans le moindre souci de vérification tel ce commentaire qui date du 21 janvier, quelques jours après la péripétie de la « lettre d’aveu » et qui éreinte les tenants de la thérapie marseillaise : « Ils sont rigolos parce qu’ils sont restés complètement bloqués sur ça alors que depuis, tous (sic) les essais randomisés vont dans le même sens ainsi que toutes les méta-analyses. A un moment il faut rentrer en 2021, l’HCQ n’est même plus un sujet... ». L’auteur est Nathan Peiffer-Smadja, ancien doctorant de Yasdan Yasdanpanah, assistant chef de clinique à l’hôpital Bichat, coauteur de l’article « Fiolet et alii » et qui écrivait encore un article pour encourager la poursuite des essais sur le Remdesivir le 23 novembre dernier, après donc que son inefficacité et ses effets nocifs aient été signalés par l’OMS.

Ce n’est pas le caractère caricatural de telles assertions qui importe, ni même leur explication par des conflits d’intérêt. C’est le déni par le sujet pensant de tout ce qui pourrait réfuter sa conviction initiale. Il y a là un blocage épistémologique qui mérite explication. J’en propose une en convoquant une notion qui a beaucoup servi en économie et qui s’appelle « l’effet de cliquet ».

Pourquoi un « effet de cliquet » sur un débat thérapeutique ?

Le plus brillant théoricien du comportement des consommateurs, James Duesenberry (1918-2009), professeur d’économie à l’Université d’Harvard pendant 35 ans, a observé, au milieu du siècle dernier, que si la consommation dépendait du revenu, certains achats ne diminuaient pas en cas de baisse des revenus. Il a souligné qu’il y avait là une analogie avec le cliquet d'horlogerie qui est un mécanisme à ancre interdisant tout retour en arrière d'une roue dentée. Cet « effet de cliquet » a fait l’objet par la suite d’une multitude d’analyses qui ont permis de mieux comprendre et de mieux prévoir les comportements.

Dans le cas qui nous occupe, l’effet de cliquet peut être défini comme l’impossibilité de changer d’avis en dépit de l’accumulation de résultats qui contredisent une conviction initiale. Cette irréversibilité s’explique plus aisément que dans l’analyse des comportements de consommation car, cette fois, le refus de revenir en arrière a une certaine rationalité. En effet, il ne s’agit pas seulement de changer d’avis à la lumière d’informations nouvelles ; il s’agit aussi de reconnaitre que l’erreur initiale a pu avoir des conséquences en termes de survie ou de séquelle. Dès lors que la vie humaine est en jeu, c’est évidemment indicible.

On a pu lire une expression très claire de cet impossible apostasie dans un compte rendu de l’American Medical Association (AMA), équivalent de notre Conseil de l’Ordre des Médecins. L’AMA a eu à examiner en novembre dernier une « Résolution 509 » qui n’est pas passée inaperçue. Elle était portée par la délégation de Géorgie et des médecins sensibles aux travaux de quelques éminents épidémiologistes américains dont Harvey Risch, professeur à l’université de Yale, qui avait complété sa principale publication scientifique par une tribune dans Newsweek. Dans cette ligne, la Résolution 509 proposait, après un solide argumentaire, d’annuler un précédent avis de l’AMA qui avait appelé les médecins à ne plus prescrire l’hydroxychloroquine. Le compte rendu de la réunion qui devait rejeter cette résolution fait état d’un argument (p. 16) qui est une parfaite illustration de l’effet de cliquet : « Plusieurs intervenants ont également souligné que ce serait un embarras pour l'AMA et remettrait en question sa crédibilité que d'annuler une déclaration qui était fondée sur l’evidence based medicine ».

Il y a lieu, certes, de se protéger d’une perte de crédibilité ; même si cette crédibilité est écornée par la nouvelle position de l’AMA qui insiste sur le fait que l’avis initial « ne porte pas atteinte à l'autonomie des médecins » contrairement à l’application qui en a été faite dans un grand nombre de délégations locales de l’AMA… et par quelques gouverneurs zélés. Mais il est clair que si la résolution 509 avait été retenue, cela revenait à reconnaitre que l’avis initial aurait pu avoir des conséquences sur la vie de milliers de patients. Était-ce possible ?

Dans ma carrière d’économiste j’ai observé nombre de renoncements à des convictions initiales. Que l’on songe simplement aux économistes marxistes, fort nombreux dans les années 70 et pratiquement tous convertis depuis, en toute sincérité, au structuralisme, aux théories de la régulation, à un keynésianisme standard ou même à un libéralisme banal. Au gré des messages venus du camp soviétique, du génocide cambodgien ou de l’empire chinois, tout cela s’est fait de leur côté sans drame parce que ces collègues ont accepté de recevoir ces messages et d’y réfléchir. On ne peut s’attendre à la même démarche dans un domaine où la reconnaissance d’une erreur initiale aurait un corolaire en forme de bilan macabre.

Encore que les italiens, toujours réalistes, ont trouvé une issue qui n’oblige aucune instance médicale à confesser quoi que ce soit : des médecins favorables au protocole Raoult ont confié au Conseil d’Etat le soin d’arbitrer. Ils ont requis l’annulation d’une décision de l’agence italienne du médicament (AIFA) qui avait suspendu le droit de prescrire l’hydroxychloroquine en juillet 2020. Sur la base d’un rapport demandé au professeur Alessandro Capucci et à deux de ses collègues, le juge administratif a qualifié de « déraisonnable » la décision de l’AIFA et l’a donc annulée le 11 décembre dernier, autorisant ainsi l’usage de l’hydroxychloroquine dans le traitement du Covid-19 en phase précoce. Notons que le « rapport Capucci », qui fait notamment état des résultats marseillais sur 3737 patients (J.C. Lagier et alii), a très largement utilisé les ressources du site c19study.com évoqué ci-dessus.

Début novembre, Didier Raoult annonçait avoir déposé un recours devant le Conseil d'État pour contester la décision de l'Agence du médicament (ANSM) de ne pas autoriser largement la prescription pratiquée par l’IHU. Le Conseil d’Etat, pourrait certes subir lui-même l’effet de cliquet en raison de précédentes décisions, à commencer par son ordonnance du 28 mars 2020, mais le juge administratif qui avait pris en compte l’état des connaissances à cette date peut aisément arguer que celui-ci a considérablement évolué comme a su le faire son homologue italien.

ADDENDUM sur le « charlatanisme »

N’étant pas médecin, contrairement à nombre de ceux qui ne croient pas aux travaux de l’IHU de Marseille, je n’ai jamais exclu que ceux que je prenais pour des scientifiques de haut niveau puissent être des « charlatans », pour reprendre l’attribut utilisé par un épidémiologiste « expert » nommé Martin Blachier à l’encontre de Didier Raoult. La seule ressource sérieuse dont j’ai disposé pour apprécier la consistance scientifique des auteurs que j’ai pu lire étant le nombre de citations de leurs travaux dans l’édition scientifique, je reproduis ce nombre ci-dessous pour chaque épidémiologiste cité.

Qu’il soit bien clair que ce n’est qu’une indication que chacun peut librement interpréter. Cela ne suggère en rien qu’il faut se soumettre à la tyrannie de la bibliométrie : elle n’est pas une preuve de compétence des auteurs et moins encore une preuve de vérité de leurs énoncés. Elle n’est pas non plus la preuve du contraire. Elle donne cependant une certaine idée de la notoriété des auteurs dans le monde de la recherche scientifique.

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