Laurent Mucchielli
Sociologue, directeur de recherches au CNRS (Centre Méditerranéen de Sociologie, de Science Politique et d'Histoire). https://www.lames.cnrs.fr/spip.php?article10
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Billet de blog 20 avr. 2020

Face au COVID, les pays utilisant des antipaludiques depuis le début résistent mieux

Dans une étude statistique, l’économiste Maxime Izoulet suggère que les pays utilisant des médicaments antipaludiques (type chloroquine) comme traitement depuis le début de l'épidémie connaissent probablement moins de morts que ceux qui n'en utilisent pas.

Laurent Mucchielli
Sociologue, directeur de recherches au CNRS (Centre Méditerranéen de Sociologie, de Science Politique et d'Histoire). https://www.lames.cnrs.fr/spip.php?article10
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Préambule

Je publie ici le cinquième épisode d'une enquête consacrée au traitement médical du CODIV-19 en France, et ce n’est pas le dernier.

La doctrine officielle est : « il n’y a pas de traitement, il n’y a rien à faire à ce niveau-là ». Le professeur Didier Raoult dit depuis la fin du mois de février que ce n’est pas exact et il propose un traitement. Des collectifs de médecins le soutiennent et réclament la liberté de prescrire sous leur contrôle. Des milliers de médecins le font sans le dire puisqu’ils n’y sont officiellement pas autorisés. Leur parole est tenue pour méprisable par la quasi-totalité des journalistes et des « experts » qui s’expriment dans les médias. Le président de la République laisse transparaître ses doutes pour des raisons qui lui sont propres. Son premier ministre et son ministre de la santé ne les reprennent pas à leur compte. Une certaine « fabrique du consentement » (Chomsky, Herman, 1988) fonctionne à plein régime. L’opinion ultra-majoritaire parmi les élites intellectuelles est un jugement rédhibitoire qui tient en quatre mots : « Raoult est un charlatan ». Et le débat serait clos. Inutile de réfléchir davantage. Ne perdons pas notre temps. Les voix dissidentes sont méprisées elles aussi. L’accusation de « complotisme » ou de « populisme » est sur toutes les lèvres. Qui veut noyer son chien l’accuse de la rage.

Et pourtant. Comme tant de philosophes depuis Aristote, il est permis de penser que la science procède du doute. Comme nombre de grands chercheurs et d’épistémologues, il est permis de penser que la vérité définitive n’est fournie par aucune méthode unique. Comme le disait Edgar Morin pas plus tard qu’hier dans Le Monde, il est permis de penser que « les controverses, loin d’être anomalies, sont nécessaires à ce progrès. Une fois de plus, dans l’inconnu, tout progresse par essais et erreurs ainsi que par innovations déviantes d’abord incomprises et rejetées. Telle est l’aventure thérapeutique contre les virus. Des remèdes peuvent apparaître là où on ne les attendait pas ».

On le répète : on ne cherche ici à démontrer aucune « vérité » ni aucun « complot ». En revanche, on ne se résout pas à ces quatre mots simplistes qui tiennent lieu de « vérité officielle ». On rappelle à nouveau que nous sommes en situation de médecine d’urgence (certains médecins parlent même de « médecine de catastrophe »). Des centaines de milliers d’êtres humains meurent. Dire aux malades : « désolé, on ne peut rien pour vous, on vous hospitalisera si ça devient trop grave » est moralement intenable. Et dire aux personnels soignants : « désolé, vous ne devez rien faire à part les hospitaliser si cela devient trop grave » est moralement intenable.

Il me semble que la posture morale rejoint la posture scientifique pour nous dire : réfléchissez, tester, observez, enquêtez. Tant qu’il y a un doute, qui est aussi un espoir, vous ne devez pas vous arrêter. Face aux terribles défaillances politico-institutionnelles, toutes les personnes qui souhaiteraient mettre leurs compétences au service de cette démarche sont les bienvenues.

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Épisode n°5

Je publie aujourd’hui la version légèrement résumée d’un article de Maxime Izoulet, qui est un jeune économiste en toute fin de thèse au Centre d’Étude des Modes d’Industrialisation (CEMI) de l’École des Hautes Études en Sciences Sociales (EHESS, Paris). Sa thèse porte sur un tout autre sujet, elle s’intitule « Théorie comptable de la monnaie et de la finance » et vise à éclairer l’histoire et la théorie monétaires à partir de l’analyse de la comptabilité. Il s’est intéressé à la question du COVID-19 parce que lui aussi a des doutes, qu’il tente de réfléchir sereinement et mobilise pour cela son savoir-faire statistique.

Il a donc comparé la mortalité liée au COVID-19 dans deux groupes de 16 pays chacun, les uns utilisent un antipaludéen type chloroquine, les autres pas. Il a ensuite calculé la moyenne journalière des décès et tracé les courbes. Le résultat est que la courbe d’évolution des pays utilisant le traitement est légèrement ascendante tandis que la courbe de ceux qui ne l’utilisent pas est en croissance exponentielle

Son article est un « pre-print », il doit être soumis à l’évaluation par d’autres chercheurs, il n’est donc pas définitif (la version complète en Anglais est à lire sur la plateforme Social Science Research Network). C’est, encore une fois, l’urgence de la situation qui nous incite à le faire connaître. Mais l’essentiel de la réflexion critique à porter est ailleurs. Cet article n’apporte en aucun cas une « vérité définitive ». Il n’est qu’un indice dans un processus d’accumulation de connaissances. Comme toutes les études statistiques, il ne livre par définition de résultats précis que sur les données qu’il utilise. Et comme dans toutes les études statistiques, ces données sont partielles. Aucune étude statistique ne peut jamais prendre en compte toute la complexité du réel.

En l’occurrence, les limites de cette étude sont au moins les six suivantes (d’importance inégale) :

1) le délai de 10 jours après le troisième décès est court, il ne prend donc pas en compte tous les décès. C’était l’état des statistiques disponibles dans tous les pays au moment où M. Izoulet a fait son étude. Depuis, les données statistiques permettent de prolonger les courbes et il est noter qu’elles confirment les tendances dégagées par M. Izoulet, comme on peut le constater par exemple sur les courbes de décès quotidiens par pays de l’Observatoire Démographique de la Méditerranée ;

2) il y a plusieurs façons d’utiliser la chloroquine, associée à ou non à autre chose (comme à un antibiotique dans le cas du protocole Raoult), on n’apprend rien à ce sujet ;

3) il y a plusieurs façons de doser la chloroquine, l’article ne dit rien à ce sujet ;

4) les pays qui l’utilisent l’ont fait plus ou moins vite à partir du début de l’épidémie ;

5) les pays comparés n’ont pas la même densité de population, le même taux d’urbanisation ni la même circulation de personnes aux frontières et par transport maritime, terrestre ou aérien.

6) les pays comparés n’ont pas la même structure de population par âge.  

L’indice est fort, mais ce n’est qu’un indice. L’enquête continue…

Bonne lecture

LM

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Utilisation nationale de médicaments antipaludiques et dynamique des décès quotidiens dus au COVID-19 : Une étude économétrique temporelle

Maxime IZOULET (CEMI-EHESS)

Le COVID-19 est un problème de santé publique international avec un taux élevé de cas cliniques graves. Plusieurs traitements sont actuellement testés dans le monde entier. Le présent document se concentre sur les médicaments antipaludiques tels que la chloroquine ou l'hydroxychloroquine, qui ont été examinés par une étude systématique comme un bon candidat potentiel et qui ont été signalés comme le traitement le plus utilisé par une récente enquête auprès des médecins. Nous comparons la dynamique des décès quotidiens dus au COVID-19 dans les pays utilisant des médicaments antipaludiques comme traitement dès le début de l'épidémie par rapport aux pays qui n'en utilisent pas, le jour du 3ème décès et les 10 jours suivants. Nous montrons que le premier groupe a une dynamique beaucoup plus lente du nombre de décès quotidiens que le second groupe. Cette étude n'est bien sûr qu'un élément supplémentaire dans le débat sur l'efficacité des médicaments antipaludiques, et elle est également limitée car les deux groupes ont certainement d'autres différences systémiques dans la façon dont ils ont réagi à la pandémie, dans la façon dont ils déclarent les décès ou dans leur population qui expliquent mieux les différences de dynamique (différences systématiques qui peuvent également expliquer leur choix de recourir aux médicaments antipaludiques en premier lieu). Néanmoins, la différence de dynamique des décès quotidiens est si frappante que nous pensons que le contexte d'urgence impose de présenter les résultats avant d'approfondir l'analyse. En fin de compte, ces données pourraient constituer soit une preuve en faveur des médicaments antipaludéens, soit un tremplin pour mieux comprendre le rôle que jouent d'autres aspects écologiques dans la dynamique des décès dus au COVID-19.

Méthode

Dans cette étude, nous établissons deux groupes de 16 pays dont nous étudions la dynamique du nombre de décès entre le jour du 3e décès et les 10 jours suivants. Le premier groupe est formé de pays dont nous savons qu’ils utilisent ou qu’ils produisent massivement de la chloroquine durant cette période. Le second groupe est constitué de pays qui n’ont pas utilisé ou produit massivement ce médicament sur la période considérée.

En calculant les moyennes de chacun des deux groupes, nous constatons des divergences très marquées de leur dynamique temporelle.

Nous appliquons ensuite la méthodologie de Box et Jenkins pour appliquer les modèles ARIMA (Auto Regressive Integrated Moving Average) à ces données temporelles, nous comparons les paramètres des modèles obtenus pour chaque groupe de pays, et nous effectuons des prévisions des moyennes des deux groupes à partir de ces résultats. La modélisation ARIMA prédit une stabilisation du nombre de décès pour le groupe de pays utilisant la chloroquine et une forte augmentation pour le groupe de pays ne l’utilisant pas.

Choix des groupes de pays

Les 60 pays les plus touchés par l’épidémie (en nombre de cas) ont été étudiés un par un par ordre décroissant pour savoir s’ils menaient ou non une stratégie nationale d’utilisation ou de production de la chloroquine à grande échelle au début de l’épidémie dans le pays (autour du 3e décès). Si aucun indice n’existait d’une telle stratégie, ou même si des sources indiquaient une stratégie contraire, le pays était classé dans le groupe « sans chloroquine », jusqu’à obtenir un panel de 16 pays afin d’avoir un échantillon important, à condition de disposer des données des décès quotidiens survenus pour les 10 jours suivant le 3e décès.

Le deuxième groupe a été constitué avec les 16 pays les plus touchés parmi les 60 les plus touchés en nombre de cas pour lesquels des sources indiquent l’utilisation ou la production massive de chloroquine au début de l’épidémie dans le pays (autour du 3e décès), à condition qu’ils possèdent des données de décès quotidiens pour les 10 jours suivants le 3e décès.

Les différents groupes de pays ont été constitués en fonction des informations disponibles dans la presse internationale ou à partir des déclarations officielles des gouvernements et responsables des services nationaux de santé sur leur utilisation ou leur production massive de la chloroquine sur la période considérée. Toutes ces sources son compilées dans le fichier d’open data mis à disposition du public sur le site data.gouv.fr

16 pays constituent ainsi chacun des deux groupes :

Groupe de pays n°1
Groupe de pays n°2

Pour chacun des deux groupes, le nombre de décès quotidiens est noté chaque jour à partir du 3e décès survenu dans le pays et les 10 jours suivants.

Puis la moyenne des décès quotidiens est établie pour chaque jour et pour chaque groupe de pays. Pour le groupe sans chloroquine, une moyenne est également calculée en retirant la Chine et une autre en retirant la Chine et l’Espagne, ces deux pays ayant les deux séries de données temporelles les plus explosives. Les tendances n’en sont pas changées substantiellement.

Résultats

La projection graphique des courbes moyennes indique une divergence de la dynamique des courbes de décès quotidiens des deux groupes de pays qui est très nette pour la période étudiée (donc dès le début de l’épidémie) :

Graphique 1 : Courbe des décès quotidiens J+10 après le troisième décès

La courbe de la moyenne des pays utilisant la chloroquine est plutôt stable ou en légère augmentation, la courbe des pays n’utilisant pas la chloroquine est au contraire en forte augmentation. D’ailleurs, les courbes de régression simples indiquent bien cette différence de tendance. La moyenne des pays avec chloroquine est assez bien modélisée par une régression polynomiale légèrement ascendante, alors que la moyenne des pays sans chloroquine est très bien modélisée par une régression exponentielle.

Conclusion

Nous constatons dans cette étude de grandes différences dans les dynamiques de mortalité, les pays utilisant des médicaments antipaludiques s'en tirant mieux que ceux qui n'en utilisent pas. Cette analyse n'est bien sûr qu'un indice supplémentaire dans le débat sur l'efficacité des médicaments antipaludiques, et elle est également limitée car les deux groupes ont certainement d'autres différences systémiques dans la façon dont ils ont réagi à la pandémie. Néanmoins, les différences de dynamique sont si frappantes que nous pensons que le contexte d'urgence commande de présenter cette étude avant d'approfondir l'analyse. En fin de compte, ces données pourraient constituer soit un indice en faveur des médicaments antipaludéens, soit un tremplin pour mieux comprendre le rôle d'autres aspects dans la dynamique des décès dus au COVID-19.

Il est à noter que l’évolution des données plus de 10 jours après le 3e décès (qui sont désormais disponibles pour la plupart des pays depuis la parution de l’article initial sur SSRN) confirment cette évolution, comme on peut le constater par exemple sur les courbes de décès quotidiens par pays de l’Observatoire Démographique de la Méditerranée.

Bibliographie

Box, George; Jenkins, Gwilym (1970). Time Series Analysis: Forecasting and Control. San Francisco: Holden-Day, 1970.

Charpentier A., Différencier (indéfiniment) les séries temporelles ? http://freakonometrics.hypotheses.org/1876, 2009.

Choudhary Ishan, Forecasting COVID-19 cases in India: How many cases are going to get detected by 7th April 2020 in India? Medium, 29 march 2020, link: https://towardsdatascience.com/forecasting-covid-19-cases-in-india-c1c410cfc730

Gujarati Damodar N., Econométrie, Trad. de la 4ème édition américaine par Bernard Bernier, Collection Ouvertures économiques, éditions de Boeck, 2012.

Granger C.W.J., Time series analysis, cointegration and applications, Nobel Lecture, December 8, 2003.

Hamilton J. D., Time Series Analysis, Princeton University Press, 1994.

Hayek F.A., La théorie des phénomènes complexes, in Essais de philosophie, de science politique et d’économie, trad. française, Christophe Piton, Bibliothèque classique de la liberté, Paris, 2007.

Hyndman R. et al., Forecasting Functions for Time Series and Linear Models, 2020. https://cran.rproject.org/web/packages/forecast/forecast.pdf

Lardic S. et Mignon V. : Econométrie des séries temporelles macroéconomiques et financières, Economica, 2002.

Mandelbrot, B., Hudson R. L., The (Mis)Behaviour of Markets: A Fractal View of Risk, Ruin and Reward, Profile Book, 2008.

Mullard A., Drug repurposing programmes get lift off. Nat Rev Drug Discov, 11 (2012), pp. 505-506, 10.1038/nrd3776.

Pfaff B., VAR Modelling, 2020. https://cran.rproject.org/web/packages/vars/vars.pdf

Veenstra J.Q., Fractional ARIMA (and Other Long Memory) Time Series  Modeling, 2018. https://cran.rproject.org/web/packages/arfima/arfima.pdf

Zhou P., Yang X.L., Wang X.G. , Hu B. , Zhang L. , Zhang W. , et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature (2020 Feb 3), 10.1038/s41586-020-2012-7

Annexe statistique : modélisation et prévision à l’aide des modèles ARIMA

Les modèles ARIMA (Auto Regressive Integrated Moving Average) sont des modèles très utilisés en économétrie des séries temporelles. Introduits par Box et Jenkins (1970), ils permettent une excellente modélisation des séries temporelles en se basant sur les données elles-mêmes et sans inclure d’a priori théorique sur ces données. Ils permettent donc une excellente modélisation de la dynamique interne de ces données et sont d’une grande efficacité prédictive, ce qui tend à valider leur pertinence. Ils sont très utilisés en macroéconomie et en finance, mais aussi dans de nombreux autres domaines, en biologie, en géophysique, en astronomie, etc.

En suivant la méthodologie de Box et Jenkins pour spécifier et vérifier la validité de la modélisation ARIMA, l’application aux séries temporelles moyennes des deux groupes de pays à partir du logiciel R permet d’effectuer une prévision sur 10 jours de l’évolution de la dynamique des décès pour chacun des deux groupes de pays. Nous obtenons les graphiques suivants :

Graphique 2 : Prévision des décès à J+21 groupe « avec antipaludiques »

Graphique 3 : Prévision des décès à J+21 groupe « sans antipaludique »

Les courbes noires à gauche des graphiques indiquent les données de décès journaliers réels, les courbes bleues à droite indiquent les prévisions à J+21, et les intervalles de confiance de ces prévisions à 90% et 95% sont en gris.

On constate que la modélisation ARIMA prévoit une stabilisation de la courbe des décès pour le groupe de pays « avec antipaludiques » alors qu’elle prévoit une augmentation de cette mortalité pour le groupe de pays « sans antipaludiques ». Cela veut dire que la dynamique des décès s’emballe, devient de plus en plus autocorrélée (donc dépendante à ses propres données passées) dans le cas du groupe « sans antipaludique » alors qu’elle demeure un processus sans tendance pour le groupe « avec antipaludiques ».

La dépendance d’une série temporelle à ses données passées indique une forte tendance interne, qui peut être prééminente sur toute autre variable externe. C’est à ce type de dynamique que correspond la courbe du groupe de pays « sans antipaludique », et cela indique qu’une fois lancée, l’épidémie a tendance à s’autoalimenter, ce qui peut s’expliquer par sa forte contagiosité.

Limites de l’étude

Introduits dans les années 70 par Box et Jenkins (1970), les modèles ARIMA sont des modèles dits a-théoriques (Gujarati Damodar, 2012), qui cherchent l’efficacité prédictive en se focalisant sur les données passées d’une série temporelle, sans se préoccuper des causes de ces données passées. Ils ne sont donc pas capables d’expliquer toutes les variables explicatives d’une évolution temporelle mais ils sont très efficaces pour en décrire la dynamique interne. Ils ne sont pas non plus un instrument de preuve mais plutôt un indice statistique mettant à jour une dynamique. Ils permettent ici de mettre en évidence deux dynamiques bien distinctes dès les premiers jours de l’apparition de l’épidémie, ce qui est très utile puisque cette épidémie très contagieuse a une forte dynamique interne.

Bien entendu, ils ne modélisent pas, et ne prétendent pas modéliser, l’ensemble des paramètres permettant d’expliquer une évolution temporelle. En revanche, ils sont souvent d’une grande efficacité prédictive (Lardic, Mignon, 2002), et l’emportent sur beaucoup de modèles incluant de plus nombreuses variables explicatives, ce qui est un critère de validité globale très important pour un modèle.

Il faut souligner également que si de nombreuses sources existent pour déterminer l’action sanitaire des gouvernements, et notamment leur utilisation ou leur production massive de chloroquine dès le début de la crise, en revanche les données quantitatives manquent, et ne permettent pas des analyses et des tests de causalité temporelle plus approfondis.

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