Traitement du Covid-19 et protocole Raoult: bilan provisoire des recherches

Le bilan international provisoire des recherches portant sur le traitement du Covid-19 révèle que le protocole de l'IHU de Marseille n'est pas réellement soumis à vérification et que les études régulièrement mises en avant dans les médias sont encore plus critiquables que celles de l'IHU. On s'interroge sur ce quasi unanimisme médiatique et sur la position du gouvernement français.

Épisode 9

 

Au début du mois de mars 2020, face à l’épidémie de Covid-19, s’inspirant des premiers tests médicaux réalisés en Chine à partir de la fin du mois de janvier, des Medical Guidelines chinoise et sud-coréenne (également commentées par un article américain le 13 mars), et après avoir réalisé ses propres essais in vitro concluants, l’équipe du Professeur Raoult à l’IHU de Marseille a mis au point une stratégie médicale globale incluant un protocole de traitement des personnes testées positives. Ce protocole associe l’hydroxychloroquine (dérivé de la chloroquine, une molécule massivement utilisée comme antipaludéen dans le monde depuis plusieurs décennies) et un antibiotique (l’azithromycine) à des doses précises, pour traiter les malades aussitôt après leur dépistage, afin d’éviter que la maladie ne dégénère, qu’il faille les hospitaliser et, si la maladie s’aggrave encore, les placer en réanimation. A ce stade, le protocole n’est plus d’aucune utilité thérapeutique.

Ce protocole (ou des variantes avec d’autres antibiotiques, ou le plus souvent l’azithromycine seule puisque le ministère de la santé a interdit la délivrance de l’hydroxychloroquine en pharmacie hors AMM) est appliqué officiellement (voir le collectif « Laissons les médecins prescrire ») ou officieusement par de nombreux autres médecins en France, surtout les médecins de ville. L’hydroxychloroquine ou la chloroquine sont également utilisées contre le Covid-19 en Chine, aux Etats-Unis, au Brésil, en Inde, en Italie, dans de très nombreux pays africains, en Israël, etc. (voir la chronologie commentée sur ce blog).

Les publications de l’équipe Raoult ont été très critiquées, en particulier en France et aux Etats-Unis, pour leur absence de série de contrôle (comparaison des patients traités avec des cohortes équivalentes de patients recevant d’autres traitements ou des placébos) et de randomisation (tirage au sort des patients recevant les traitements).

En France, par un décret du 26 mars 2020, le gouvernement n’a autorisé l’usage de ce protocole (ou de l’hydroxychloroquine seule) que dans le seul cas des patients hospitalisés, l’interdisant donc aux médecins de ville. Cette décision a été prise en indiquant que des études et des tests étaient lancés pour permettre de savoir si ce traitement était réellement efficace et qu’il fallait attendre leurs résultats pour agir. D’emblée, cette décision prend toutefois le contre-pied thérapeutique de la proposition de l’IHU de Marseille puisqu’elle autorise au fond l’usage du traitement proposé pour les malades déjà hospitalisés là où l’objectif de ce traitement est fondamentalement d’intervenir au contraire dès les premiers stades de l’infection.

Nous sommes désormais à la fin du mois d’avril et cet article a pour but de faire le point des connaissances sur les études et les tests de ces traitements médicaux du Covid-19. 

Il n’existe que deux études cliniques portant sur un très grand nombre de patients

A ce jour, seules deux études cliniques, à travers un suivi des patients hospitalisés recevant ce traitement et sans comparaison avec un groupe témoin équivalent, permettent d’en tester l’efficacité sur des effectifs importants. On ne parlera donc pas des premières études de l’IHU, ni des études chinoises sur la seule hydroxychloroquine comme celle de l’équipe de l’hôpital Renmin de l’université de Wuhan (30 mars), qui est randomisée et en double aveugle mais ne porte que sur 62 malades.

La première est celle de l’équipe de l’IHU de Marseille, dont les premiers résultats ont été mis en ligne le 20 avril. Elle porte sur près de 2 000 malades (1 968) ce qui est unique au monde : 1 529 de l'IHU et 359 de l'AP-HM hors IHU. 1 061 patients de l'IHU ont reçu au moins 3 jours l'association Hydroxychloroquine + Azythromycine (H/A) et 8 sur 1 068 sont morts (soit 0,8%). 468 patients de l'IHU ont reçu un traitement autre que H/A, 13 sont morts (soit 2,6%). Parmi les 359 patients de l'APHM hors IHU, (groupe qui comprend les malades de réanimation), 107 ont reçu H/A, dont 8 sont morts (5,6%) et 252 n'ont pas reçu H/A, dont 34 sont morts (13%). L'évolution plus sévère chez les patients qui n'ont pas reçu H/A est attendue : ils ont été récusés pour des pathologies associées contrindiquant l'hydroxychloroquine. L'évolution plus sévère hors IHU est également attendue, puisque ce groupe comprend les malades de réanimation. Globalement, sur les 1 248 patients traités par A/H, la mortalité est de 1,3%. Cette étude n'est pas une étude en double aveugle contre placebo ou contre un autre traitement : le traitement par A/H a été proposé en l'absence de contre-indication et pas au hasard. Dans le pre-print disponible sur le site de l’IHU, on ne comprend toutefois pas toujours très bien les critères d’inclusion ou d’exclusion des patients dans l’étude.

La deuxième étude significative a été conduite au Brésil et porte sur 636 patients volontaires. 412 choisissent un traitement hydroxychloroquine-azithromycine avec un dosage hydroxychloroquine plus faible que ce qui est proposé par l’IHU, tandis que les 242 restants choisissent d’être dans le groupe témoin (sans traitement). 5,4% des patients dans le groupe témoin nécessitent une hospitalisation, contre 1,9% pour les patients traités, un taux qui tombe à 1,17% pour les patients traités moins d’une semaine après déclaration des symptômes. A noter toutefois qu’il y a quelques cas sévères dans le groupe contrôle mais pas dans le groupe traité (1,8% contre 0%), et qu’il n’y a ni randomisation ni traitement placebo, comme pour l’étude réalisée à l’IHU.

Des « grandes études » toujours en cours mais qui ne testent pas le protocole Raoult

Commençons par celles réalisées en France.

La première est l’étude HYCOVID, lancée par le CHU d’Anger le 31 mars, la date estimée d’obtention des résultats n’étant pas connue. Il s’agit d’essai clinique randomisé, contrôlé en double aveugle, qui prévoit d’inclure 1 300 patients au total. Cette étude constitue clairement une « réponse » à l’IHU de Marseille, son principal promoteur le professeur Vincent Dubée, déclarant en conférence de presse que cette étude « devrait permettre de répondre de manière définitive à ces questions et de clore, une fois pour toutes, le débat sur l’efficacité de l’hydroxychloroquine ». Ces déclarations quelque peu péremptoires étonnent dans la mesure où l’étude, si elle porte bien sur des patients en début de maladie, ne testera que l’effet de l’hydroxychloroquine et non son association avec l’azithromycine. En toute rigueur, il ne s’agit donc pas d’une mise à l’épreuve du protocole de l’équipe marseillaise contre laquelle elle semble pourtant clairement dirigée.

La deuxième est l’étude COVIDOC. Cette étude portée par le CHU de Montpellier a débuté le 11 avril et ses résultats sont attendus pour le mois de septembre. A la différence d’HYCOVID, elle compare bien une combinaison hydroxychloroquine-azithromycine avec une combinaison hydroxychloroquine-placebo. Les doses proposées pour l’hydroxychloroquine sont de 800 mg le premier jour suivi de 600 mg pendant neuf jours, au lieu de 600 mg par jour en trois prises pendant dix jours pour les 1 061 patients de l’IHU. Celles pour l’azithromycine sont identiques. Mais comme pour l’étude de l’IHU, il n’y a pas de groupe témoin ou placebo complet. En outre l’étude ne porte que sur 150 patients, contre plusieurs milliers déjà traités à l’IHU. On peut donc se demander ce que l’étude COVIDOC dira de plus que celles conduites par l’IHU et il est déjà prévisible qu’elle ne permettra pas de fermer la discussion.

Viennent ensuite les essais internationaux très attendus : DISCOVERY de l’Union Européenne et SOLIDARITY de l’Organisation Mondiale de la santé. Tous les deux ont été lancés à la fin du mois de mars (au terme d'un étrange micmac politico-sanitaire en ce qui concerne Discovery). Comme HYCOVID, ils ne testent pas le protocole IHU. Ils testent seulement la chloroquine ou hydroxychloroquine et ne portent que sur des patients hospitalisés, relativement sévères (nécessitant une ventilation ou apport d’oxygène) dans le cas de DISCOVERY, alors que – pardon pour la répétition – le protocole IHU a été conçu pour éviter l’aggravation chez les patients non sévères afin de réduire le nombre d’hospitalisations, après quoi il n’est plus utile voire contre-indiqué.

Des études éparses qui testent toutes l’HCQ sur des malades à des stades trop avancés

On trouve, abondamment commentées sur Internet, les résultats préliminaires d’autres études souffrant des mêmes carences. Pas une seule ne teste précisément l’approche thérapeutique proposée par l’IHU.

On trouve par exemple une autre étude brésilienne qui compare différentes doses de chloroquine (450 ou 600 milligrammes deux fois par jour pendant 10 jours) combinés avec l’azithromycine. La dose de chloroquine est excessive, d’autant plus que la chloroquine est reconnue plus toxique que l’hydroxychloroquine. En outre, les patients testés sont sévèrement malades : 89% sont sous aide respiratoire ou apport d’oxygène. A nouveau, cela semble au mieux sans intérêt, au pire contre-indiqué pour les malades !

Une autre étude, souvent citée dans la presse américaine et la presse française ces derniers jours, a été réalisée auprès de vétérans américains atteints du COVID-19. Elle compare trois groupes de patients : le premier est traité avec l’hydroxychloroquine seule, le deuxième avec la combinaison hydroxychloroquine-azithromycine, et le troisième mélange des patients traités avec l’azithromycine seule et des patients non traités en proportion égale. Les doses administrées ne sont pas précisées. Mais surtout, on peut se demander pourquoi un tel mélange dans le troisième groupe, qui conduit à l’absence de témoin véritable. En outre, les groupes de malades recevant chaque traitement ne sont pas suffisamment similaires pour que des conclusions rigoureuses puissent être tirées, ce qui a du reste conduit l’équipe de l’IHU à contester avec une fermeté inhabituelle les résultats. Enfin, les patients sont à des stades avancés de la maladie, ce qui encore une fois est le contraire même de ce qui est préconisé à Marseille. La même critique doit être adressée à tous les essais (ici en Chine, là en France, là encore aux USA) conduits sur des patients à des stades trop avancés de la maladie. Attardons-nous un dernier instant sur l’étude française citée, signée par 29 auteurs, tous de l’AP-HP (hôpitaux de la région parisienne), parmi lesquels le professeur Xavier Lescure, adversaire déclaré de Didier Raoult, qui s’exprime beaucoup dans les médias sans que les journalistes l’interrogeant ne relèvent toutefois ses liens d’intérêt avec le laboratoire Gilead. L’étude a porté sur 181 malades dans un état grave, avec une pneumonie nécessitant une oxygénothérapie. 84 malades se voient administrer de l’hydroxychloroquine, les 97 autres non. L’étude conclut qu’il n’y a aucune différence observable dans l’évolution de la maladie. Les commentaires des médecins dans le Journal international de médecine sont intéressants. Celui-ci en résume la teneur générale : « C'est un peu comme si on donnait de l'aspirine vs placebo après un infarctus du myocarde, mais 5 jours après la douleur, et uniquement à ceux qui ont une insuffisance cardiaque oxygeno-requérante. La conclusion serait : mortalité identique dans les deux groupes. Et tout le monde se demanderait "mais pourquoi diable faire un tel essai, qui est à la base un non-sens ?" ».

Conclusion : critiquer Raoult avec des arguments encore plus faibles que les siens ?

En conclusion, à l’heure actuelle, nul ne peut dire avec certitude si le protocole de l’IHU est réellement efficace ou non pour diminuer la mortalité liée au Covid-19 ; nul ne peut dire avec certitude si le plus efficace dans la stratégie proposée à Marseille est le dépistage ou le traitement ; et nul ne peut dire avec certitude si, dans le traitement, le plus potentiellement efficace est l’hydroxychloroquine ou l’antibiotique ajouté. Deux choses sont en revanche certaines. La première est que la stratégie marseillaise de traitement médical de la maladie est la seule qui existe pour tenter de réduire les risques d’aggravation de la maladie, donc d’engorgement des hôpitaux et de risques de mortalité associés. La seconde est que, contrairement à ce qu’ont répété à plusieurs reprises les autorités politiques et sanitaires françaises, il n’existe aucune politique scientifique cherchant à tester véritablement cette stratégie thérapeutique. Quant aux études internationales aujourd’hui disponibles (d’autres sont en cours, l’Agence médicale danoise vient d’en faire un recensement), aucune ne permet non plus de valider ou d’invalider définitivement le protocole de l’IHU. La quasi-totalité de ces études font en réalité le contraire de ce qui est recommandé par l’IHU en traitant des patients hospitalisés en état grave là où la stratégie marseillaise est une stratégie préventive d’intervention dès les premiers symptômes pour éviter l’aggravation.

Malgré cela, on trouve quasiment tous les jours des articles de presse, des sujets de radio ou des émissions de télévision dans lesquelles des journalistes utilisent la référence à telle ou telle de ces « études scientifiques » pour alimenter la « polémique Raoult » en chargeant ce dernier. Et les « experts » que les journalistes convoquent généralement pour faire les commentaires ne sont pas en reste. Le décalage entre les sources invoquées et ce qu’on leur fait dire est quasi systématique. En définitive, on oppose aux travaux de l’équipe du professeur Raoult des publications dont la méthodologie est plus critiquable que la sienne, mais que personne n’a pris le soin de vérifier ou n’a jugé utile de commenter. Une sorte de « deux poids, deux mesures » systématique.

Comment expliquer ce paradoxe ? Comment expliquer plus globalement ce quasi unanimisme médiatique ? Faut-il penser qu’il existe une stratégie de discréditation de l’initiative marseillaise ? Est-ce ainsi qu’il faut comprendre les déclarations du ministre de la santé devant les sénateurs le 23 avril, se référant à l’étude américaine pourtant sans grande valeur examinée dans ce texte pour invalider le travail de l’IHU de Marseille, répétant que « il n’y a pas le protocole du Dr Raoult » et qu’il n’y a aucun traitement possible du Covid-19 ? S’agit-il de maladresse, d’incompétence, d’effet de lobbies, de peur de se tromper en agissant trop vite, ou de stratégie politique parce qu’on regrette maintenant de ne pas avoir au contraire agi assez vite ? Nous ne sommes évidemment pas en mesure de le dire. Mais une chose est sûre : dans toute cette affaire, la science a bon dos.

 

Jean-Claude GHALEB (médecin généraliste, directeur médical dans une société d’assistance)

Gérard MAUDRUX (chirurgien urologue, ancien président de la Caisse autonome de retraite des médecins de France)

Laurent MUCCHIELLI (sociologue, directeur de recherche au CNRS)

Jacques POLLINI (chercheur à l'Université McGill)

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