RAPHANEL: Ma traduction du rapport LANCET anti RAOULT

J'ai fait au mieux pour traduire ledit rapport ANTI RAOULT.

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RAPPORT LANCET ANTI RAOULT

Hydroxychloroquine ou chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement du COVID-19 : une analyse du registre multinational
Résumé
Contexte
L’hydroxychloroquine ou la chloroquine, souvent en combinaison avec un macrolide de deuxième génération, sont largement utilisées pour le traitement du COVID-19, malgré l’absence de preuves concluantes de leurs bienfaits. Bien qu’ils soient généralement sans danger lorsqu’ils sont utilisés pour des indications approuvées comme une maladie auto-immune ou le paludisme, l’innocuité et les avantages de ces régimes de traitement sont mal évalués dans COVID-19.
Méthodes
Nous avons fait une analyse dans un registre multinational de l’utilisation de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement du COVID-19. Le registre comprenait des données provenant de 671 hôpitaux sur six continents. Nous avons inclus les patients hospitalisés entre le 20 décembre 2019 et le mois d’avril.

avec un résultat de laboratoire positif pour le SRAS-Cov-2. Les patients qui ont reçu l’un des traitements d’intérêt dans les 48 heures suivant le diagnostic ont été inclus dans l’un des quatre groupes de traitement (chloroquine seule, chloroquine avec un macrolide, hydroxychloroquine seule ou hydroxychloroquine avec un macrolide), et les patients qui n’ont reçu aucun de ces traitements ont formé le groupe témoin. Les patients pour lesquels un des traitements d’intérêt a été initié plus de 48 heures après le diagnostic ou pendant qu’ils étaient sous ventilation mécanique, ainsi que les patients qui ont reçu remdesivir, ont été exclus.Les principaux résultats d’intérêt étaient la mortalité à l’hôpital et l’apparition d’arythmies ventriculaires de novo (tachycardie ventriculaire non soutenue ou soutenue ou fibrillation ventriculaire).

Conclusions
96 032 patients (âge moyen 53 8 ans, 46 3 % de femmes) atteints de COVID-19 ont été hospitalisés pendant la période à l’étude et ont satisfait aux critères d’inclusion.
14 888 patients faisaient partie des groupes traités (1868 ont reçu de la chloroquine, 3783 ont reçu de la chloroquine avec un macrolide, 3016 ont reçu de l’hydroxychloroquine et 6221 ont reçu de l’hydroxychloroquine avec un macrolide) et 81 144 patients faisaient partie du groupe témoin. 10 698 (11 1 %) patients sont décédés à l’hôpital. Après prise en compte des facteurs de confusion multiples (âge, sexe, race ou origine ethnique, indice de masse corporelle, maladie cardiovasculaire sous-jacente et ses facteurs de risque, diabète, maladie pulmonaire sous-jacente, tabagisme, immunosuppression et gravité de la maladie de base), par rapport à la mortalité dans le groupe témoin (9 3 %), hydroxychloroquine (18 0 %; danger

le rapport de danger 1 335, l’IC à 95 % 1 223–1 457), l’hydroxychloroquine avec un macrolide (23 8 %; 1 447, 1 368–1 531), la chloroquine (16 4 %; 1 365, 1 218–1 531) et la chloroquine avec un macrolide (22 2 %; 1 368, 1 273–1 469) ont tous été associés indépendamment à un risque accru d’in-mortalité hospitalière.Comparativement au groupe témoin (0 3 %), hydroxychloroquine (6 1 %; 2 369, 1 935–2 900), hydroxychloroquine avec un macrolide (8 1 %; 5 106, 4 106–5 983), chloroquine (4 3 %; 3 561, 2 760–4 596) et chloroquine avec un macrolide (6 5 %; 4 011, 3 344–4 812) ont été associés indépendamment à un risque accru d’arythmie ventriculaire de novo pendant l’hospitalisation.

 

Interprétation
Nous n’avons pas pu confirmer les bienfaits de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine, lorsqu’elles sont utilisées seules ou avec un macrolide, sur les résultats hospitaliers pour le COVID-19. Chacun de ces régimes médicamenteux était associé à une diminution de la survie à l’hôpital et à une augmentation de la fréquence des arythmies ventriculaires lorsqu’elles étaient utilisées pour le traitement du COVID-19.
Financement
William Harvey Distinguished Chair in Advanced Cardiovascular Medicine at Brigham and Women’s Hospital.

Introduction
L’absence d’un traitement efficace contre l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-Cov-2) a amené les cliniciens à réorienter vers le traitement du COVID-19 les médicaments qui sont reconnus efficaces pour d’autres affections. Le médicament antipaludique chloroquine et son hydroxychloroquine analogue, qui est utilisé pour le traitement des maladies auto-immunes, telles que le lupus érythémateux systémique et la polyarthrite rhumatoïde, figurent parmi ces agents thérapeutiques réadaptés. , ces médicaments ont été démontrés dans des conditions de laboratoire pour avoir des propriétés antivirales ainsi que des effets immunomodulateurs. , cependant, l’utilisation de cette classe de drogues pour le COVID- 19 est basé sur un petit nombre d’expériences anecdotiques qui ont montré des réponses variables dans des analyses d’observation non contrôlées, et de petits essais aléatoires ouverts et randomisés qui ont été en grande partie non concluants. , la combinaison de l’hydroxychloroquine avec un macrolide de deuxième génération, comme l’azithromycine (ou clarithromycine), a également été préconisée, en dépit de preuves limitées de son efficacité. l’hydroxychloroquine, ou l’un ou l’autre des médicaments combinés à un macrolide, peut avoir l’effet indésirable cardiovasculaire de l’allongement de l’intervalle QT, qui pourrait être un mécanisme prédisposant aux arythmies ventriculaires. , Bien que plusieurs essais contrôlés randomisés multicentriques soient en cours, il est urgent de fournir une orientation clinique précise parce que l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine avec les macrolides est répandue, souvent sans égard au risque potentiel. Certains pays ont stocké ces médicaments, ce qui a entraîné une pénurie de ces médicaments pour ceux qui en ont besoin pour des indications cliniques approuvées.L’objectif de cette étude était d’évaluer l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine seule ou en combinaison avec un macrolide pour le traitement du COVID-19 à l’aide d’un grand registre multinational pour évaluer leur application dans le monde réel.Nous avons principalement cherché à analyser le lien entre ces régimes de traitement et la mort en milieu hospitalier. Deuxièmement, nous avons cherché à évaluer l’apparition d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives.

 

Méthodes
Caractéristiques du registre et acquisition des données
Nous avons fait une analyse dans un registre multinational de l’utilisation de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine avec ou sans macrolide pour le traitement du COVID-19. Le registre comprenait 671 hôpitaux répartis sur six continents (annexe p 3). The Surgical Outcomes Collaborative (Surgisphere Corporation, Chicago, IL, États-Unis) consiste en des données anonymisées obtenues par extraction automatisée de données provenant des dossiers de santé électroniques des patients hospitalisés et externes, des bases de données de la chaîne d’approvisionnement et des dossiers financiers. Le registre utilise des données infonuagiques sur les soins de santé

plateforme analytique qui comprend des modules spécifiques pour l’acquisition de données, l’entreposage des données, l’analyse des données et la production de rapports sur les données. Un processus de saisie manuelle des données est utilisé pour l’assurance de la qualité et la validation afin de s’assurer que les valeurs clés manquantes sont réduites au minimum. The Surgical Outcomes Collaborative (désigné ci-après sous le nom de Collaborative) assure la conformité aux directives de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sur les preuves concrètes. Les données réelles sont recueillies au moyen de transferts de données automatisés qui saisissent 100 % des données de chaque entité de soins de santé à intervalles réguliers et prédéterminés, ce qui réduit l’incidence du biais de sélection et des valeurs manquantes et garantit que les données sont à jour, fiables et pertinentes. Documentation source vérifiable pour les éléments comprennent les dossiers médicaux électroniques des patients hospitalisés et des patients externes et, conformément aux directives de la FDA sur la pertinence des données du monde réel, l’acquisition de données est effectuée au moyen d’un dictionnaire de données normalisé conforme au niveau de santé 7, avec des données recueillies de façon prospective et continue. La procédure de validation du registre fait référence aux procédures opérationnelles normalisées en place pour chacune des quatre caractéristiques certifiées ISO 9001:2015 et ISO 27001:2013 du registre : acquisition de données, entreposage de données, analyse de données et déclaration de données.

Le dictionnaire de données normalisé Health Level Seven utilisé par le Collaborative sert de point focal pour l’acquisition et l’entreposage des données.Une fois que ce dictionnaire de données est harmonisé avec les données du dossier de santé électronique, l’acquisition des données se fait au moyen d’interfaces automatisées pour accélérer le transfert des données et améliorer l’intégrité des données. La collecte d’un échantillon de 100 % de chaque entité de soins de santé est validée par rapport aux dossiers financiers et aux bases de données externes afin de minimiser le biais de sélection.

Afin de réduire le risque de divulgation accidentelle de renseignements protégés sur la santé, tous ces renseignements sont supprimés avant d’être stockés dans l’entrepôt de données infonuagique. Le Collectif vise à minimiser les effets du biais d’information et du biais de sélection en saisissant les données sur tous les participants et les inscriptions consécutives des patients en saisissant 100 % des données dans les systèmes électroniques, en veillant à ce que les résultats demeurent généralisables à l’ensemble de la population.

Le Collaborative est conforme aux directives de l’US Agency for Healthcare Research and Quality pour les registres. Avec le début de la crise du COVID-19, ce registre a été utilisé pour recueillir des données auprès des hôpitaux aux États-Unis (qui sont sélectionnés pour correspondre aux caractéristiques épidémiologiques de la population américaine) et à l’échelle internationale, afin d’obtenir une représentation de populations diverses sur six continents. Des données ont été recueillies auprès de divers hôpitaux urbains et ruraux, d’hôpitaux universitaires ou communautaires et d’hôpitaux à but lucratif et sans but lucratif. La collecte et l’analyse des données sont réputées exemptes de l’examen éthique.

Conception de l’étude
Nous avons inclus tous les patients hospitalisés entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020 dans les hôpitaux participant au registre et présentant une infection COVID-19 confirmée par PCR, pour lesquels un résultat clinique de congé d’hôpital ou de décès pendant l’hospitalisation a été enregistré. Un résultat positif en laboratoire pour le SRAS-Cov-2 a été défini comme un résultat positif sur le séquençage à haut débit ou la transcription inverse-PCR quantitative des prélèvements nasaux ou pharyngiens, et ce résultat a été utilisé pour classer un patient comme positif pour le COVID-19. COVID-19 a été diagnostiqué, à chaque site, sur la base des directives de l’OMS. Les patients qui n’avaient pas de dossier de dépistage dans la base de données, ou qui avaient subi un test négatif, n’ont pas été inclus dans l’étude. Un seul test positif était nécessaire pour le patient ou sans macrolide de deuxième génération) ont été inclus dans le groupe de traitement. Les patients qui ont reçu un traitement avec ces régimes commençant plus de 48 heures après le diagnostic de COVID-19 ont été exclus. Nous avons également exclu les données des patients pour lesquels le traitement a été amorcé pendant qu’ils étaient sous ventilation mécanique ou s’ils recevaient un traitement avec le remdesivir antiviral. Ces critères d’exclusion spécifiques ont été établis pour éviter l’inscription de patients chez qui le traitement aurait pu commencer à des moments non uniformes au cours de leur COVID-19 et d’exclure les personnes pour lesquelles le régime médicamenteux aurait pu être utilisé pendant une phase critique de la maladie, ce qui pourrait fausser l’interprétation des résultats.

Ainsi, nous avons défini quatre groupes de traitement distincts, dans lesquels tous les patients ont commencé le traitement dans les 48 heures suivant un diagnostic établi de COVID-19 : la chloroquine seule, la chloroquine avec un macrolide, l’hydroxychloroquine seule ou l’hydroxychloroquine avec un macrolide.Tous les autres patients inclus ont servi de population témoin.

 

Collecte de données
Les données démographiques des patients, y compris l’âge, l’indice de masse corporelle (IMC), le sexe, la race ou l’origine ethnique et le continent d’origine, ont été obtenues. Les comorbidités sous-jacentes (fondées sur la classification internationale des maladies, la dixième révision, les codes de modification clinique) présentes dans le dossier de santé électronique des patients hospitalisés ou externes ont été recueillies, y compris les maladies cardiovasculaires. (y compris les maladies coronariennes, l’insuffisance cardiaque congestive et les antécédents d’arythmie cardiaque), les antécédents actuels ou antérieurs de tabagisme, les antécédents d’hypertension, de diabète, d’hyperlipidémie ou d’obstruction pulmonaire chronique maladie (MPOC) et présence d’un état immunosuppresseur (utilisation de stéroïdes, état immunologique préexistant ou chimiothérapie actuelle chez les personnes atteintes de cancer). Nous avons recueilli des données sur l’utilisation des médicaments au départ, y compris les médicaments cardiaques (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [ECA], inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine et statines) ou l’utilisation de traitements antiviraux autres que les régimes médicamenteux évalués. L’initiation à l’hydroxychloroquine ou à la chloroquine pendant l’hospitalisation a été consignée, y compris le moment de l’initiation. L’utilisation de macrolides de deuxième génération, en particulier l’azithromycine et la clarithromycine, a également été enregistrée. Une évaluation rapide de l’insuffisance organique liée à la septicémie (qSOFA) a été calculée pour le début du traitement (y compris un calcul de l’état mental

 

Résultats
Le principal résultat d’intérêt était l’association entre l’utilisation d’un régime de traitement contenant de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine (avec ou
sans macrolide de deuxième génération) lorsqu’il est commencé tôt après le diagnostic de COVID-19 avec le point final de la mortalité à l’hôpital. Le résultat secondaire d’intérêt était l’association entre ces régimes de traitement et l’apparition d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives (défini comme la première occurrence d’une tachycardie ventriculaire ou d’une fibrillation ventriculaire non persistante [au moins 6 s] ou soutenue) pendant l’hospitalisation. Nous avons également analysé les taux de progression vers la ventilation mécanique et les durées totales et intensives de séjour (en jours) des unités de soins pour les patients de chaque groupe.

 

Analyse statistique

Pour l’analyse primaire de la mortalité à l’hôpital, nous avons contrôlé les facteurs de confusion, y compris les variables démographiques, les comorbidités, la gravité de la maladie au moment de la présentation et l’utilisation d’autres médicaments (médicaments cardiaques et autres thérapies antivirales). Les variables catégorielles sont présentées sous forme de fréquences et de pourcentages, et les variables continues sous forme de moyennes avec les SD. La comparaison des données continues entre les groupes a été effectuée à l’aide du test t non apparié et les données catégoriques ont été comparées à l’aide du test exact de Fisher. Une valeur p inférieure à 0 05 a été jugée significative. L’imputation multiple pour les valeurs manquantes n’était pas possible parce que pour les variables de la maladie et de la drogue, il n’y avait aucun code indiquant que les données étaient manquantes; si le dossier de santé électronique du patient ne comprenait pas d’information sur

sur une caractéristique clinique, on a supposé que cette caractéristique n’était pas présente.
Une analyse de régression des dangers proportionnels de Cox a été effectuée pour évaluer l’effet de l’âge, du sexe, de la race ou de l’ethnicité (en utilisant la race blanche comme groupe de référence), des comorbidités (IMC, présence de coronaropathie, présence d’insuffisance cardiaque congestive, antécédents d’arythmie cardiaque, diabète ou MPOC, fumeur actuel, antécédents d’hypertension, état immunodéprimé et antécédents d’hyperlipidémie), médicaments (médicaments cardiaques, antiviraux, et les régimes de traitement d’intérêt), et la gravité de la maladie scores (qSOFA 1 etSPO2 94%)ontheriskofclinicallysignificantventriculararrhythmia (en utilisant le temps écoulé entre l’admission et la première occurrence, ou si l’événement ne s’est pas produit, et le moment du rejet) et la mortalité

(en utilisant le temps écoulé entre l’admission et la mortalité ou le congé des patients hospitalisés). L’âge et l’IMC ont été traités comme des variables continues et toutes les autres données ont été traitées comme des variables catégoriques dans le modèle. À partir du modèle, on a estimé les rapports de danger (TR) avec des IC à 95 % pour les variables incluses afin de déterminer leur effet sur le risque de mortalité en milieu hospitalier (paramètre primaire) ou de ventilation mécanique ou de mort subséquente (paramètre composite). L’indépendance des temps de survie (ou du temps avant la première arythmie pour l’analyse de l’arythmie ventriculaire) a été confirmée. La proportionnalité entre les prédicteurs et le danger a été validée par une évaluation des résidus de Schoenfeld, qui a trouvé p>0 05 et donc confirmé la proportionnalité.
Afin de minimiser l’effet des facteurs de confusion, une analyse de correspondance des scores de propension a été effectuée individuellement pour chacun des quatre groupes de traitement comparés
avec un groupe témoin qui n’a reçu aucune forme de thérapie.

Pour chaque groupe de traitement, un témoin apparié distinct a été identifié à l’aide de critères exacts et de la cote de propension correspondant à un marqueur de 0 001. Cette méthode a été utilisée pour fournir une approximation étroite des données démographiques, des comorbidités, de la gravité de la maladie et des médicaments de référence entre les patients. Le score de propension était basé sur les variables suivantes : âge, IMC, sexe, race ou origine ethnique, comorbidités, utilisation d’inhibiteurs de l’ECA, utilisation de statines, utilisation de bloqueurs de récepteurs de l’angiotensine, traitement avec d’autres antiviraux, score qSOFA inférieur à 1, et
SPO2 inférieur à 94 % sur l’air ambiant.

Les patients ont été bien appariés, avec des estimations normalisées de différence moyenne de moins de 10 % pour tous les paramètres appariés.
D’autres analyses ont été effectuées pour examiner la solidité des estimations initialement obtenues. Des analyses individuelles par continent d’origine et des analyses ajustées selon le sexe utilisant des modèles de risques proportionnels de Cox ont été effectuées. Une analyse du point de basculement (une analyse qui montre la taille de l’effet et la prévalence d’un facteur de confusion non mesuré qui pourrait déplacer la limite supérieure de l’élément de configuration vers nulle) a également été effectuée. Toutes les analyses statistiques ont été faites avec R version 3.6.3 et SPSS version 26.

 

Rôle de la source de financement
Le bailleur de fonds de l’étude n’a joué aucun rôle dans la conception de l’étude, la collecte des données, l’analyse des données, l’interprétation des données ou la rédaction du rapport. L’auteur et le coauteur de l’étude ANP avaient un accès complet à toutes les données de l’étude et avaient la responsabilité finale de la décision de soumettre pour publication.

 

Résultats
96 032 patients hospitalisés de 671 hôpitaux ont reçu un diagnostic de COVID-19 entre le 20 décembre 2019 et le 14 avril 2020 et ont satisfait aux critères d’inclusion de cette étude (figure 1). Tous les patients inclus ont terminé leur cours à l’hôpital (congé ou décès) avant le 21 avril 2020. Les patients hospitalisés pendant la période à l’étude sans avoir suivi un cours complet n’ont pas pu être analysés. La cohorte de l’étude comprenait 63 315 (65 9 %) patients d’Amérique du Nord, 16 574 (17 3 %) d’Europe, 7555 (7 9 %) d’Asie, 4402 (4 6 %) d’Afrique, 3577 (3 7 %) d’Amérique du Sud et 609 (0 6 %) d’Australie. (les détails du nombre d’hôpitaux par continent sont présentés en annexe, p 3).

 

L’âge moyen était de 53 8 ans (écart-type 17 6), 44 426 (46 3 %) étaient des femmes, l’IMC moyen était de 27 6 kg/m2 (écart-type 5 5; 29 510 [30 7 %] étaient obèses avec un IMC de 30 kg/m2), 64 220 (66 9 %) étaient blancs, 9054 (9 4 %) étaient noirs, 5978 (6 2 %) étaient hispaniques et 13 519 (14 1 %) étaient d’origine asiatique (annexe p 4). En ce qui concerne les comorbidités, 30 198 (31 4 %) avaient une hyperlipidémie, 25 810 (26 9 %) avaient une hypertension, 13 260 (13 8 %) avaient le diabète, 3177 (3 %) avaient une MPOC, 2868
(3 0 %) présentait une immunodépression sous-jacente, 16 553 (17 2 %) étaient d’anciens fumeurs, et 9488 (9 %) étaient des fumeurs actuels. En ce qui concerne les maladies cardiovasculaires préexistantes, 12 137 (12 6 %) avaient une coronaropathie, 2368 (2 5 %) avaient des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive et 3381 (3 5 %) avaient des antécédents d’arythmie. La durée moyenne du séjour à l’hôpital était de 9 1 jours (écart-type 6 4), avec une mortalité globale à l’hôpital de 10 698 (11 1 %) sur 96 032. L’utilisation d’autres antiviraux a été consignée chez 38 927 patients (40 5 %) pour le traitement du COVID-19. Les antiviraux les plus courants étaient le lopinavir avec ritonavir (12 304 [31 6 %]), la ribavirine (7904 [20 3 %]) et l’oseltamivir (5101 [13 1 %]). Une combinaison de traitements avec plus d’un de ces régimes antiviraux a été utilisée chez 6782 patients (17 4 %).

 

Les groupes de traitement comprenaient 1868 patients qui ont reçu de la chloroquine seule, 3016 de l’hydroxychloroquine seule, 3783 de la chloroquine avec un macrolide et 6221 de l’hydroxychloroquine et un macrolide. Le temps médian entre l’hospitalisation et le diagnostic de COVID-19 était de 2 jours (IQR 1–4). La dose quotidienne moyenne et la durée des divers régimes médicamenteux étaient les suivantes : chloroquine seule, 765 mg (ET 308) et 6 6 jours (2 4); hydroxychloroquine seule, 596 mg (126) et 4 2 jours (1 9); chloroquine avec un macrolide, 790 mg (320) et 6 8 jours (2 5); et hydroxychloroquine avec un macrolide, 597 mg (128) et 4 3 jours (2 0). Des détails supplémentaires sur la cohorte d’étude sont fournis en annexe (p. 4-5).

Les variables démographiques et les comorbidités ont été comparées chez les survivants et les non survivants (tableau 1). Les non-survivants étaient plus âgés, plus susceptibles d’être obèses, plus susceptibles d’être des hommes, plus susceptibles d’être noirs ou hispaniques, et d’avoir le diabète, l’hyperlipidémie, la coronaropathie, l’insuffisance cardiaque congestive, et des antécédents d’arythmies. Les non-fumeurs étaient également plus susceptibles d’être atteints de MPOC et d’avoir déclaré fumer actuellement.
Tableau 1Demographie et comorbidités des patients par survie ou non survie pendant l’hospitalisation
Les données sont la moyenne (ET) ou n (%). IMC=indice de masse corporelle. MPOC=maladie pulmonaire obstructive chronique. ECA=enzyme de conversion de l’angiotensine. qSOFA=quick sepsis-related organ failure assessment.SPO2=oxygen saturation. ICU=intensive care unit.

* Les macrolides comprennent seulement l’azithromycine ou la clarithromycine.
La répartition des caractéristiques démographiques, des comorbidités et des résultats entre les quatre groupes de traitement est présentée au tableau 2. Aucune différence significative entre les groupes n’a été observée entre les caractéristiques de référence ou les comorbidités. Les arythmies ventriculaires étaient plus fréquentes dans les groupes traités que dans la population témoin. La mortalité était plus élevée dans les groupes traités que dans la population témoin (p0 0001; annexe pp 15–18). Tableau 2Patiences démographiques et caractéristiques par groupe de traitement
Les données sont moyennes (ET) ou n (%). IMC=indice de masse corporelle. MPOC=maladie pulmonaire obstructive chronique. qSOFA=évaluation rapide de l’insuffisance organique liée à la sepsie. SPO2=saturation en oxygène. ICU=unité de soins intensifs.

* Les macrolides comprennent uniquement la clarithromycine et l’azithromycine.
Les prédicteurs indépendants de la mortalité à l’hôpital sont présentés à la figure 2. Âge, IMC, race noire ou origine hispanique (par rapport à la race blanche), coronaropathie, insuffisance cardiaque congestive, antécédents d’arythmie, diabète, hypertension, hyperlipidémie, MPOC, étant un fumeur actuel, et l’immunosuppression étaient associées à un risque plus élevé de décès à l’hôpital. Le sexe féminin, l’origine ethnique asiatique, l’utilisation d’inhibiteurs de l’ECA (mais pas de inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine) et l’utilisation de statines ont été associés à une réduction du risque de mortalité à l’hôpital. Par rapport au groupe témoin (9 3 %), hydroxychloroquine seule (18 0 %; RH 1 335, IC à 95 % 1 223–1 457), l’hydroxychloroquine avec un macrolide (23 8 %; 1 447, 1 368–1 531), la chloroquine seule (16 4 %; 1 365, 1 218–1 531) et la chloroquine avec un macrolide (22 2 %; 1 368, 1 273–1 469) ont été associées indépendamment à un risque accru de mortalité en milieu hospitalier.Les analyses de régression multivariable de Cox par continent sont présentées en annexe (pp 6-11), ainsi que les données des analyses de régression logistique multivariable ajustées en fonction du sexe (pp 12-13). et une analyse de régression de Cox distincte pour le paramètre combiné de la ventilation mécanique ou de la mortalité (p 14).

 

Figure 2 Prédicteurs in dépendants de la mortalité hospitalière
Les prédicteurs indépendants de l’arythmie ventriculaire sont présentés à la figure 3. Les maladies coronariennes, l’insuffisance cardiaque congestive, les antécédents d’arythmie cardiaque et la MPOC ont été associés indépendamment à un risque accru d’arythmie ventriculaire de novo pendant l’hospitalisation.Par rapport au groupe témoin (0 3 %), hydroxychloroquine seule (6 1 %; HR 2 369, IC à 95 % 1 935–2 900), hydroxychloroquine avec un macrolide (8 1 %; 5 106, 4 106–5 983), chloroquine seule (4 3 %; 3 561, 2 760–4 596) et chloroquine avec un macrolide (6 5 %; 4 011, 3 344–4 812) ont été associés indépendamment à un risque accru d’arythmie ventriculaire de novo pendant l’hospitalisation.

Figure 3Indépendants des prédicteurs d’arythmies ventriculaires pendant l’hospitalisation
Les analyses utilisant l’appariement des scores de propension par groupe de traitement sont présentées en annexe (p. 15-18). Les résultats ont indiqué que les associations entre les régimes médicamenteux et la mortalité, le besoin de ventilation mécanique, la durée du séjour et l’apparition d’arythmies ventriculaires de novo concordaient avec l’analyse primaire.
Une analyse des points de basculement a été effectuée pour évaluer les effets d’un facteur de confusion non mesuré sur les constatations importantes concernant l’hydroxychloroquine ou la chloroquine (annexe p 19-20). Pour la chloroquine, l’hydroxychloroquine et chloroquine avec un macrolide, un hypothétique confuounder binaire non observé avec une prévalence de 50% dans la population exposée devrait avoir une RH de 15 pour incliner cette analyse à la non-significance au niveau de 5%. Aux fins d’une comparaison avec les facteurs de confusion observés dans cette étude, si l’insuffisance cardiaque congestive (dont la fréquence cardiaque est de 1 756) n’était pas prise en compte dans le modèle, il faudrait qu’elle ait une prévalence d’environ 30 % dans la population pour qu’il y ait confusion dans l’analyse. De même, dans le cas de l’hydroxychloroquine avec un macrolide, un facteur de confusion binaire non observé hypothétique avec une prévalence de 37 % dans la population exposée devrait avoir une FC de 2 0 pour faire basculer cette analyse à la non-significance au niveau de 5 %. Encore une fois, l’insuffisance cardiaque congestive (qui a une FC de 1 756) devrait avoir une prévalence aurait besoin d’une prévalence d’environ 50 % dans la population pour mener à une confusion dans l’analyse, si elle n’avait pas été ajustée pour dans le modèle des risques proportionnels de Cox.
Discussion
Dans cette grande analyse multinationale du monde réel, nous n’avons observé aucun avantage de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine (lorsqu’elle est utilisée seule ou en combinaison avec un macrolide) sur les résultats à l’hôpital, lorsqu’elle est amorcée tôt après le diagnostic de COVID-19. Chacun des régimes médicamenteux de chloroquine ou d’hydroxychloroquine seul ou en combinaison avec un macrolide était associé à un risque accru d’apparition cliniquement significative d’arythmies ventriculaires et à un risque accru de décès à l’hôpital avec COVID-19.

 

L’utilisation de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine dans le COVID-19 est basée sur la publicité généralisée de petites études non contrôlées, qui ont suggéré que la combinaison de l’hydroxychloroquine avec l’azithromycine macrolide a réussi à effacer la réplication virale.Le 28 mars 2020, la FDA a délivré une autorisation d’utilisation d’urgence pour ces médicaments chez les patients si l’accès aux essais cliniques n’était pas disponible. D’autres pays, comme la Chine, ont publié des lignes directrices autorisant l’utilisation de la chloroquine dans le COVID-19. Plusieurs pays ont accumulé des stocks de médicaments et ont constaté des pénuries pour des indications approuvées, comme les maladies auto-immunes et la polyarthrite rhumatoïde. Un examen rétrospectif par observation de 368 hommes atteints de COVID-19 traités dans les hôpitaux d’Anciens Combattants des États-Unis a soulevé des préoccupations selon lesquelles :

L’hydroxychloroquine était associée à un plus grand risque de décès; toutefois, les caractéristiques de base des groupes analysés étaient différentes et la possibilité de biais ne peut être écartée. Une autre étude d’observation menée auprès de 181 patients de France a révélé que l’utilisation d’hydroxychloroquine à une dose de 600 mg par jour n’était pas associée à un avantage clinique mesurable chez les patients atteints de pneumonie COVID-19. Notre analyse à grande échelle, à l’échelle internationale et dans le monde réel appuie l’absence de bienfaits cliniques de la chloroquine et de l’hydroxychloroquine et met en évidence des dommages potentiels chez les patients hospitalisés atteints de COVID-19.

 

De plus, les personnes atteintes d’une maladie cardiovasculaire représentent une population vulnérable dont les résultats
19., Des études pathologiques ont mis en évidence des troubles de l’endothélium vasculaire et une endothélite diffuse observée dans plusieurs organes du COVID-19. La question de savoir si les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire sous-jacente et ceux qui subissent une lésion cardiovasculaire de novo sont plus prédisposés aux arythmies ventriculaires causées par la chloroquine ou ses analogues demeure incertaine, mais plausible. COVID-19 est illustré par la réplication virale initiale suivie d’une inflammation systémique accrue. L’utilisation de chloroquine ou L’hydroxychloroquine en combinaison avec un macrolide est conçu pour utiliser ses propriétés antimicrobiennes de manière synergique. Les macrolides, comme l’azithromycine et la clarithromycine, sont des antibiotiques ayant des effets immunomodulateurs et anti-inflammatoires. Toutefois, ces médicaments prolongent l’intervalle QT et augmentent le risque de mort cardiaque soudaine. Dans une analyse préliminaire, Borba et ses collègues ont signalé un essai randomisé à double insu avec 81 patients adultes hospitalisés avec un COVID-19 sévère dans un établissement de soins tertiaires au Brésil. Cette étude suggère qu’une dose plus élevée de chloroquine présente un danger pour la sécurité, surtout lorsqu’elle est prise en même temps que l’azithromycine et l’oseltamivir. Dans une autre étude de cohorte portant sur 90 patients atteints de pneumonie COVID-19, Mercuro et ses collègues ont constaté que l’utilisation concomitante d’un macrolide était associée à un plus grand changement de l’intervalle QT corrigé.Notre étude n’a pas examiné l’intervalle QT, mais plutôt analysé directement le risque d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives. Nous avons établi un lien indépendant entre l’utilisation de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine et la survenue d’arythmies ventriculaires de novo. Nous notons également que le risque d’arythmies ventriculaires de novo a augmenté lorsque les médicaments ont été utilisés en combinaison avec un macrolide.

Dans notre analyse, qui était dominée par les patients d’Amérique du Nord, nous avons noté que l’IMC plus élevé est apparu comme un marqueur de risque pour une pire survie à l’hôpital. L’obésité est un facteur de risque connu pour les arythmies cardiaques et la mort cardiaque soudaine. , les arythmies les plus fréquemment signalées sont la fibrillation auriculaire et la tachycardie ventriculaire. Bien que l’âge, la race et l’IMC aient prédit un risque accru de décès par COVID-19 dans notre analyse, ils n’ont pas été associés à un risque accru d’arythmie ventriculaire sur notre
analyse de régression multivariable.

Les quatre régimes de traitement, ainsi que les maladies cardiovasculaires sous-jacentes et la MPOC, ont été les seules variables qui se sont révélées indépendamment prédictives des arythmies ventriculaires. Ainsi, la présence de comorbidité cardiovasculaire dans la population étudiée pourrait expliquer en partie le risque observé de toxicité cardiovasculaire accrue avec l’utilisation de la chloroquine ou de l’hydroxychloroquine, surtout lorsqu’elle est utilisée en combinaison avec des macrolides. Dans le cadre de cette étude, conformément à nos constatations antérieures dans une cohorte plus petite de 8910 patients, nous avons constaté que les femmes et les patients traités avec des inhibiteurs de l’ECA (mais pas avec des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine) ou des statines présentaient une mortalité plus faible avec le COVID-19. Ces résultats impliquent que les médicaments qui stabilisent la fonction cardiovasculaire et améliorent le pronostic, indépendamment de l’utilisation de combinaisons de médicaments cardiotoxiques.

Notre étude comporte plusieurs limites.L’association de la diminution de la survie avec les régimes de traitement à l’hydroxychloroquine ou à la chloroquine doit être interprétée avec prudence. En raison du plan d’étude par observation, nous ne pouvons pas exclure la possibilité de facteurs de confusion non mesurés, bien que nous ayons noté une cohérence rassurante entre l’analyse primaire et les analyses de la cote de propension.

Néanmoins, une relation de cause à effet entre la pharmacothérapie et la survie ne devrait pas être inférée. Ces données ne s’appliquent pas à l’utilisation d’un régime de traitement en ambulatoire hors de l’hôpital. Des essais cliniques randomisés seront nécessaires avant que toute conclusion concernant les bienfaits ou les méfaits de ces agents chez les patients atteints de COVID-19 puisse être tirée. Nous notons également que, bien que nous ayons évalué la relation entre les régimes de traitement de la toxicomanie et l’apparition d’arythmies ventriculaires, nous n’avons pas mesuré les intervalles QT, ni stratifié le profil d’arythmie (comme la torsade de pointes).

Nous n’avons pas non plus établi si l’association du risque accru de décès à l’hôpital avec l’utilisation des régimes médicamenteux est directement liée à leur risque cardiovasculaire, ni effectué une analyse dose-réponse des risques observés. Même si ces limites suggèrent une interprétation prudente des conclusions, nous croyons que l’absence de tout avantage observé pourrait tout de même représenter une explication raisonnable.

 

En résumé, cette étude multinationale, observationnelle et dans le monde réel de patients atteints de COVID-19 nécessitant une hospitalisation a révélé que l’utilisation d’un régime contenant de l’hydroxychloroquine ou de la chloroquine (avec ou sans macrolide) était associée à aucun avantage, mais a plutôt été associé à une augmentation du risque d’arythmie ventriculaire et à un risque plus élevé de mort à l’hôpital avec COVID-19.

 

Ces résultats suggèrent que ces schémas médicamenteux ne devraient pas être utilisés en dehors des essais cliniques et qu’une confirmation urgente des essais cliniques randomisés est nécessaire.
L’étude a été conçue et conçue par MRM et ANP. L’acquisition des données et l’analyse statistique des données ont été supervisées et réalisées par SSD. MRM a rédigé le manuscrit et tous les auteurs ont participé à la révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important. MRM et ANP supervisés

l’étude. Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final et ont été responsables de la décision de soumettre pour publication.
MRM signale les frais personnels d’Abbott, Medtronic, Janssen, Mesoblast, Portola, Bayer, Baim Institute for Clinical Research, Nupulsecv, Fineheart, Leviticus, Roivant et Triple Gene. SSD est le fondateur de Surgisphere Corporation. FR a été rémunéré pour le temps passé comme membre de comité pour les essais cliniques, les conseils consultatifs, d’autres formes de consultation, et des conférences ou des présentations; ces paiements ont été versés directement à l’Université de Zurich et aucun paiement personnel n’a été reçu en rapport avec ces essais ou autres activités. L’ANP ne déclare aucun intérêt concurrent.

Le développement et la maintenance de la base de données Surgical Outcomes Collaborative ont été financés par Surgisphere Corporation (Chicago, IL, USA). Cette étude a reçu l’appui de la William Harvey Distinguished Chair in Advanced Cardiovascular Medicine du Brigham and Women’s Hospital (Boston, MA, États-Unis). Nous remercions Jide Olayinka (Surgisphere) pour leur examen statistique utile du manuscrit.

 

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