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Billet de blog 3 oct. 2021

Un ECR peut-il passer à côté d’un traitement efficace ? Exemples (1)

Pour illustrer qu'un essai contrôlé randomisé ne donne pas une vérité absolue, ce billet examine en détail deux ECR portant sur la même molécule, publiés dans deux grandes revues à comités de lecture, mais aboutissant à deux conclusions opposées.

Enzo Lolo
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Ce blog est personnel, la rédaction n’est pas à l’origine de ses contenus.

Ce billet fait suite à un précédent, qui tentait d’aborder, de façon simplifiée, la définition des essais contrôlés randomisés (ECR), leurs avantages et leurs limites.

Un certain nombre d’ECR, menés depuis 2020 dans le cadre de la recherche de traitements contre le Covid-19, soulèvent des questions, que le précédent billet avait pour but d’aider à mieux appréhender. Nous publierons ici quelques exemples détaillés.

Comme on l’a exposé, un essai donne essentiellement deux résultats chiffrés :

1° la différence mesurée entre l’évolution des deux groupes de l’essai (le groupe qui reçoit le traitement testé et le groupe qui ne le reçoit pas.)

2° le degré de certitude que l’on peut avoir dans l’idée que c’est le traitement, et non pas le hasard, qui a généré cette différence. Autrement dit, la différence mesurée est-elle statistiquement significative ou non?

C’est en tenant compte de ces deux résultats que les chercheurs peuvent chercher à interpréter un essai.

Pour qu’un chercheur parle de « preuve », il faut qu’il y ait une différence entre l’évolution des deux groupes et que le degré de certitude soit suffisant.

Si l’une de ces conditions n’est pas remplie, il est impossible d’en tirer un enseignement certain sur les effets du traitement : on peut tout au plus dire : « à la dose employée, avec le nombre de participants enrôlés, sur la base des outcomes mesurés, cet essai n’a pas permis de prouver un effet du traitement ; d’autres essais pourraient peut-être apporter cette preuve. »

Comme on l’a évoqué, il est pourtant fréquent que, par une mauvaise interprétation du concept de significativité statistique, des commentateurs — ou parfois des chercheurs — affirment que « tel traitement n’a pas d’effet » simplement parce que le résultat n’a pas été statistiquement significatif. Et ce, même lorsque la différence mesurée entre les deux groupes est nette.

Suite à une étude rendue publique par l’IHU de Marseille, présentant comme prometteurs les effets d’un traitement précoce combinant hydroxychoroquine et azithromycine, alors que des dizaines d’essais ont testé l’hydroxychloroquine seule, peu d’ECR semblent avoir été menés sur l’azithromycine seule face au Covid-19.

Un essai favorable

Celui de Rashad et al., financé par une université de médecine en Égypte et publié dans Nature en août 2021, conclut à l’efficacité de l’azithromycine en traitement précoce du Covid.

Les patients atteints de Covid-19 léger, traités par 500mg d’azithromycine par jour pendant 7 jours, ont vu plusieurs outcomes différer de façon statistiquement significative par rapport aux patients ne recevant que les soins de base : réduction de la durée de la fièvre (5,2 jours au lieu de 12,9), ainsi que de la toux (5,4 jours contre 12,9) et de la dyspnée (4,6 j contre 9,3), passage accéléré à un test négatif (8,7 j contre 13,2), avec confirmation de l’amélioration par imagerie médicale (CT-scan thoracique) au 14ème jour pour 65 % des malades traités contre 54 % dans le groupe contrôle. Bien que les participants soient peu nombreux (une centaine dans chaque groupe), pour chacun de ces outcomes, la p-value calculée est inférieure à 0,0001, laissant moins d’une chance sur 10.000 que le résultat soit dû au hasard.

En Evidence Based Medicine, il s’agit d’une preuve de l’efficacité d’un traitement précoce du Covid-19 par 7 jours d’azithromycine.

Un essai défavorable

Voici pourtant un autre essai contrôlé randomisé, qui conclut au contraire à l’inefficacité de l’azithromycine : publié dans le JAMA par Oldenburg et al., cet ECR mené aux États-Unis, incluait 201 patients testés positifs depuis moins de 7 jours, et non hospitalisés. Il s’agissait donc bien de traitement précoce.

Mais un certain nombre d’éléments de l’essai interrogent :

- la dose d’azithromycine était d’1,2g en une seule prise (pour mémoire, l’IHU répartissait 1,5g de cet antibiotique sur 5 jours, en combinaison avec l’hydroxychloroquine.)

- l’outcome principal était une « auto-déclaration d’absence de symptômes 14 jours après la prise du traitement" — ou du placebo.

- ni cet outcome principal ni aucun des outcomes secondaires publiés dans l’étude ne mesurait biologiquement ou cliniquement la présence du Covid-19 :

a) rien ne permettait de savoir si les symptômes auto-déclarés étaient dus au Covid-19, au traitement ou à autre chose (aucun test PCR n’était effectué, par exemple.)
b) un outcome secondaire était « le fait d’avoir été hospitalisé durant les 21 jours suivant la prise du traitement ». Un autre était « le fait d’avoir eu recours aux urgences durant les 21 jours suivant la prise ». Cela ne permettait pas, par exemple, de distinguer les consultations d’urgence ou les hospitalisations dues aux possibles réactions à la forte dose d’antibiotiques, de celles dues à une aggravation du Covid-19. L’étude ne prévoyait effectivement aucune confirmation par test : il suffisait aux participants de cocher la case d’un questionnaire électronique indiquant s’ils avaient ou non été hospitalisés ou avaient eu recours aux urgences. (La rédaction précise du questionnaire n’est pas communiquée.)
c) un outcome secondaire était « le nombre de membres du foyer des participants présentant des symptômes de Covid-19. » Si, spontanément, on peut imaginer un lien entre un plus grand nombre de contaminations et la plus grande contagiosité des participants, il existe une telle quantité de facteurs extérieurs à l’étude (non contrôlés) pouvant entrer en jeu, qu’on ne peut pas considérer cette mesure comme pertinente.
d) plusieurs outcomes secondaires s’appuyant sur une mesure biologique étaient prévus dans le protocole expérimental (le « nombre de participants positifs au jour 3 », la « mesure de la charge virale au jour 3 »), mais ils ne sont pas rapportés dans l’étude, et aucune allusion n’y est faite.
e) un outcome secondaire était le nombre de décès dans chaque groupe dans les 21 jours suivant la prise du traitement ; aucun des 201 participants n’est décédé.
f) un outcome secondaire était les « effets secondaires dans les 3 jours suivant la prise ».

- cet essai n’inclut que 201 participants, avec de très rares hospitalisations (5 en tout, toutes dans le groupe traité.)

- les patients enrôlés étaient jeunes : la moitié avaient moins de 43 ans, les 3/4 avaient moins de 50 ans, et seuls 18 participants avaient plus de 60 ans.

Ainsi, cette étude incluait très majoritairement des participants à faible risque de faire des formes graves de Covid-19 (outre le jeune âge général, les participants atteints de comorbidités étaient très minoritaires) ; le nombre de participants était trop faible pour espérer observer une différence statistiquement significative sur des outcomes correspondant à des événements rares chez des patients à faible risque (décès, hospitalisation…) ; et les outcomes qui auraient pu être statistiquement différents (nombre de positifs, charge virale moyenne) n’ont pas été publiés.

Les résultats sont presque sans surprise :

- pas de différence observée entre les deux groupes en ce qui concerne « l’auto-déclaration d’absence de symptômes » : 50 % de chacun des groupe ;

- pas de différence statistiquement significative dans le nombre d’hospitalisations : aucune dans le groupe placebo, 5 dans le groupe azithromycine (sans qu’on sache à quoi les hospitalisations étaient dues)

- les diarrhées, nausées et douleurs abdominales dans les 3 jours suivant la prise ont été très nettement plus nombreuses chez les patients ayant pris 1,2g d’azithromycine d’un coup que dans le groupe ayant pris un placebo

- faut-il alors s’en étonner : le recours aux urgences a été, de façon statistiquement significative, plus élevé dans le groupe traité à l’azithromycine que dans le groupe placebo. Rien dans l’étude ne permet de savoir si les 18 consultations d’urgence par des patients du groupe azithromycine ont été motivées par les effets secondaires de la dose d’azithromycine ou par une aggravation du Covid-19, mais on peut soupçonner qu’elles concernaient au moins une partie des 82 patients ayant souffert d’effets secondaires dans ce groupe (contre 19 dans le groupe placebo)

La conclusion de l’étude est qu’une dose unique d’azithromycine n’a pas été associée à de plus grandes chances de ne plus avoir de symptômes au jour 14, et que ces résultats ne plaident pas pour l’utilisation d’azithromycine en traitement précoce du Covid-19.

Une incontournable question se pose : pourquoi diable l’équipe de recherche a-t-elle testé l’azithromycine sous la forme inhabituelle d’une dose unique et forte, plutôt qu’en plusieurs prises quotidiennes, conformément à la fois à la posologie usuelle de cet antibiotique et au traitement proposé par l’IHU — qui suit la posologie usuelle en cas de bronchite ?

Le choix d’administrer une prise unique a pu être à lui seul le facteur déclencheur d’une part significative des outcomes mesurés (effets indésirables, urgences, peut-être hospitalisations…) tout en réduisant la potentielle efficacité du traitement, brouillant ainsi les résultats, sans apporter finalement aucune indication utile sur l’usage de l’azithromycine à dose usuelle en traitement précoce du Covid-19.

La réponse à cette question ne réside pas dans le fait que, comme l’indique le paragraphe « Article Information » de l’étude, l’essai a été financé par la Fondation Bill & Melinda Gates. Mais on apprend, dans la section « Additional contributions », que c’est un vice-président de Pfizer qui a conseillé le dosage : « We thank Charles Knirsch, MD, Pfizer Inc, for advice on azithromycin dosing. »

Sans faire de procès d’intention, on peut tout de même remarquer que Charles Knirsch, un des leaders de la recherche sur les vaccins chez Pfizer, avait un intérêt direct à ce que l’azithromycine ne soit pas reconnue comme traitement efficace du Covid-19. On peut donc se demander si c'était bien à lui qu'il convenait de demander un conseil sur le dosage.

Ainsi, on peut comparer les méthodes de deux ECR, illustrant que le choix des participants, des dosages et des outcomes peut conduire à des conclusions opposées. Un ECR n’est donc pas une garantie de savoir si une molécule est efficace.

[En raison de la politique de dépublication pratiquée sans sommation par la modération de Mediapart sur des critères discutables et imprévisibles, à l'avenir les billets de ce blog seront simultanément publiés sur ce site : https://www.covid-factuel.fr. Ainsi ce billet est publié ici.]

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