Covid-19 - La mauvaise science en action

Une méta-analyse, disponible en preprint, cumule les erreurs et inverse les résultats d'essais cliniques. C'est l'occasion de revenir sur d'autres mauvaises études, et de rappeler les effets bien concrets qu'elles ont eu.

Une étude qui inverse des résultats

Depuis le 25 mai 2021, on trouve en ligne une méta-analyse de Roman et al. sur l'ivermectine.

Le principe d'une méta-analyse est de s'appuyer sur les résultats déjà disponibles d'essais, afin de mener une analyse sur l'ensemble des données existantes. Quand cela est possible (il faut que certaines conditions soit réunies), une méta-analyse permet de tirer de plusieurs petites études statistiquement non-significatives un ensemble de données dont la puissance statistique est suffisante pour devenir significatives, et de générer une preuve d'efficacité lorsque chaque petite étude n'apportait que des indices, pas forcément cohérents entre eux.

Parmi les méta-analyses déjà rendues publiques (celles de Bryant et al., Hill et al., Karale et al., Kory et al., Lawrie et al., Nardelli et al....), c'est la première à ne pas observer un effet positif de l'ivermectine.

Et pour cause : les auteurs n'ont retenu qu'un très petit nombre parmi les études déjà disponibles, et ont inversé les résultats de l'une des plus importantes qu'ils retiennent !

L'essai contrôlé randomisé de Niaee et al., mené en Iran sur des patients souffrant de formes sévères de Covid-19, a en effet observé que la mortalité des groupes traités à l'ivermectine était 5 fois moindre que celle du groupe contrôle : 3,3% de mortalité (4 décès parmi les 120 patients) dans le groupe traité par ivermectine, contre 18,3% (11 décès parmi les 60 patients) dans le groupe non traité.

Mais Roman et ses co-auteurs ont inversé ces résultats, en attribuant 11 décès au groupe traité et 4 au groupe non traité (Fig.1).

Fig.1 - Page 26 de l'étude de Roman et al. © Yuani M. Roman et al. Fig.1 - Page 26 de l'étude de Roman et al. © Yuani M. Roman et al.
Un détail aggrave encore leur erreur : non contents de les inverser, ils ont réduit la taille des groupes, aggravant la mortalité : en effet, ils comptent 11 décès sur 49 au lieu des 11 décès sur 60 (et 49 survivants) rapportés par Niaee et al. (dans le groupe contrôle). On notera d'ailleurs parmi les Commentaires de l'étude de Roman et al., la réaction indignée du Pr Niaee.

Le résultat de ces deux erreurs est que Roman et ses co-auteurs ne trouvent aucune réduction de mortalité sur les 5 études prises en compte. Sans ces erreurs, Roman et al. auraient au contraire mesuré une efficacité de l'ivermectine, avec une division par 3 de la mortalité dans les groupes traités : Sur la ligne "Niaee 2020" de la Fig.1, au lieu de "11   49    4   116", les chiffres devraient être "4   120    11   60", et sur la ligne "Random effects model", qui fait le total des lignes du dessus, au lieu de 16 décès sur 352, on devrait lire 9 décès sur 423 dans les groupes traités à l'ivermectine et au lieu de 15 décès sur 420 on devrait lire 22 décès sur 364 dans les groupes contrôle. Or 9/423 = 2,1% de mortalité et 22/364 = 6% de mortalité.

Cette simple rectification d'erreurs grossières suffit à invalider les conclusions de l'étude et à conclure à une grande efficacité de l'ivermectine. Même sans ces deux erreurs, l'étude de Roman et al. n'en présenterait pas moins de sérieux défauts (ignorance de la majeure partie des essais menés sur l'ivermectine, absence de distinction entre les différentes phases de la maladie...)

Combien de temps cette étude restera-t-elle en ligne ? Sera-t-elle reprise par des médias ou des institutions ? Conduira-t-elle à prendre des décisions de politique sanitaire ?

Des précédents

La question peut se poser, car au moins deux précédents existent, avec des conséquences incalculables.

L'étude de Mehra et al.

On s'en souvient, cette étude parue le 22 mai dans le prestigieux Lancet a été reprise dans d'innombrables médias, comme une preuve que l'hydroxychloroquine était dangereuse. Immédiatement dénoncée par des dizaines de scientifiques, qui doutaient de la véracité des données, elle a été rétractée par le Lancet au bout de 15 jours. La base de données sur laquelle s'appuyaient Mehra et ses co-auteurs était manifestement fictive.

Mais la brève existence de cet étude et des ses résultats imaginaires ont suffi à ce que des décisions lourdes de conséquences soient prises. Notamment, la publication de l'article a conduit à la suspension des essais cliniques menés sur l'hydroxychloroquine. C'est ainsi qu'en France, l'étude COVIDOC, le seul essai testant la bithérapie proposée par l'IHU (hydroxychloroquine + azithromycine en traitement précoce) a été interrompu. Il n'a jamais repris (même après la rétractation du Lancet, l'ANSM n'est pas revenue sur son interdiction des essais sur l'hydroxychloroquine), et à ce jour, en-dehors de l'IHU, aucune étude sur la bithérapie précoce n'a été menée.

L'étude de Lopez-Medina et al.

Cette étude parue dans le très réputé JAMA en mars 2021 a été l'objet de nombreuses critiques scientifiques, notamment de la part de Scheim. Une partie des failles relevées par Scheim et part d'autres* empêche d'exclure que dans cette étude, qui visait à tester l'efficacité de l'ivermectine, le groupe contrôle (censé ne recevoir qu'un placebo) ait été presque autant traité à l'ivermectine que le groupe officiellement traité.

En effet :
- l'étude était menée à Cali, en Colombie, où l'ivermectine était en vente libre et avait la réputation d'être efficace contre le Covid-19, y compris en prévention ;
- les patients étaient admis dans l'étude même s'ils avaient pris de l'ivermectine jusqu'à 6 jours plus tôt ;
- les patients ne savaient pas qu'ils participaient à un test sur l'ivermectine ;
- hormis le 1er jour, les patients ne voyaient pas l'équipe de chercheurs et ne subissaient aucune analyse, répondant seulement à des questions par téléphone ;
- des effet secondaires modérés, caractéristiques de l'ivermectine, ont été presque autant déclarés par les patients du groupe contrôle que par les patients du groupe traité.

Les résultats de cette étude ne sont donc pas fiables, et ne permettent pas de tirer une conclusion quant à l'efficacité de l'ivermectine.

Pourtant, l'OMS, l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) ou, en France, l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament (ANSM) se sont basées sur cette étude pour conclure qu'il ne fallait pas recommander l'utilisation de l'ivermectine.

De façon anecdotique, on notera que Roman et al. ont également inclus l'étude de Medina-Lopez et al. parmi les rares qu'ils prennent en considération.

De la science de diversion ?

La science de diversion consiste en des recherches scientifiques financées et menées dans le but de générer un doute sur des résultats valides, en apportant de nouveaux résultats apparemment contradictoires —  est par exemple illustrée dans le documentaire "la Fabrique de l'ignorance"**, qui en donne quelques exemples concrets. Une telle science de diversion serait-elle à l'œuvre depuis le début de la crise du Covid-19 ?

Là encore, on peut se poser la question. En effet, suite à une étude préliminaire menée par l'IHU, lorsqu'une bithérapie a été présentée comme prometteuse pour empêcher les formes graves de Covid-19 si elle était administrée en traitement précoce, quelle rationalité scientifique pouvait-il y avoir à multiplier les essais cliniques, au cours desquels un seul des composants de la bithérapie était administré sur des patients en phase tardive, déjà sévère ? Les résultats de ces essais, qui ne montraient pas d'efficacité de la molécule seule en phase sévère, ont pourtant été largement repris, pour affirmer, sans aucun lien logique, que la bithérapie en phase précoce ne marchait pas...

Pour rappel, on signalera que parmi les presque 245 études menées sur l'hydroxychloroquine depuis mars 2020, 29 études (seulement) ont été menées sur cette molécule en traitement précoce, dont 6 essais contrôlés randomisés, et que chacune de ces 29 études a observé de meilleurs résultats dans le groupe traité que dans le groupe contrôle. Certes, une bonne partie de ces études, menées sur un nombre restreint de patients,  n'atteignaient pas une puissance statistique suffisante pour établir individuellement une efficacité du traitement, ce qui ne permet aucunement de conclure à son inefficacité en traitement précoce.

[Mise à jour du 28 mai : un suivi de cette affaire est mené ici.]

*sur la page de l'étude, en cliquant sur "Comment", on peut lire les critiques de plusieurs chercheurs et la réponse de Lopez-Medina.

**visible sur Arte.fr jusqu'au 22 juin 2021 ou sur Youtube

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