Didier Raoult et la chloroquine: approche scientifique

Billet à l'intention de tous ceux qui sautent sur leur clavier comme un cabri en criant « Raoult ! Raoult ! Raoult ! » et exigent la mise à disposition immédiate de la chloroquine dans les supermarchés. Deuxième partie.

SUITE DE : Didier Raoult et la chloroquine : approche psycho et socio  

ABSTRACT

   Quelque favorables que soient les résultats annoncés par Didier Raoult et son équipe, l'essai qu'il a effectué comporte de nombreuses limites méthodologiques dont nous décrivons les principales, et qui donc ne permettent pas de conclusions solides. Ceci d'autant qu'une étude chinoise au protocole comparable conclut, elle, à l'absence d'effet de l'hydroxychloroquine.
   Par ailleurs, les effets de la chloroquine et l'hydroxychloroquine sur les virus pathogènes sont explorés depuis les années 1960. Mais si des effets antiviraux ont été régulièrement rapportés "in vitro" (sur des cultures cellulaires), voire sur des modèles animaux, les études cliniques chez l'homme n'ont jamais été suffisamment concluantes pour inclure ces molécules dans les recommandations thérapeutiques, que ce soit pour l'hépatite C, la dengue, la grippe, le chikungunya ou le SIDA. Certaines études ont même conclu à des effets défavorables.
   En ce qui concerne l'action de l'hydroxychloroquine sur le SARS-CoV-2, le virus du COVID-19, une étude a établi une action antivirale "in vitro". Mais en terme d'essais cliniques chez l'homme, outre l'essai préalable positif de Didier Raoult et son équipe, et l'essai négatif d'une équipe chinoise, il n'existe actuellement qu'une lettre de chercheurs chinois à une revue scientifique annonçant des effets positifs sur plus de 100 patients, mais sans les précisions méthodologiques attendues.
   De nombreux essais contrôlés sont en cours, en Chine, en Europe et aux États-Unis, dont chaque médecin espère bien sûr que les résultats seront rapidement positifs.
   Mais en attendant des résultats probants, autant les médecins peuvent choisir d'administrer cette molécule à certains patients, autant il est insensé d'annoncer au grand public qu'on détient le remède et de mettre en place sa distribution à tous les porteurs du virus.

PLAN

La méthodologie de l'étude
  Position du problème
  Les biais de l'étude

Quid de l'hydroxychloroquine ?

  La chloroquine dans les infections virales
     Présentation des études
     Quelles sont les données ?

  La chloroquine et le virus du COVID-19

Bref (conclusion)



 

Essayons d'y voir plus clair quant à l'étude de son équipe que le Pr Didier Raoult brandit depuis le 16 mars pour justifier l'emploi à grande échelle de l'hydroxychloroquine.

La méthodologie de l'étude

Position du problème

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Un résultat thérapeutique valide s'appuie autant que faire se peut sur une étude méthodologique fiable (c'est-à-dire une étude contrôlée randomisée).
Il s'agit de comparer un groupe de patients à un autre (ou plusieurs), les groupes étant formés au hasard ("random"), et devant présenter les caractéristiques les plus proches possible; de prendre en compte le plus de paramètres possibles pouvant influencer les résultats; et d'évaluer les résultats par des analyses statistiques rigoureuses.

La posture de Didier Raoult nous ramène à une époque antérieure, où les études étaient menées au petit bonheur la chance, sans protocole strict ni méthodologie validée.
Reconnaissons que dans les années 1960-1970, ces méthodes ont permis la découverte de nombreux traitements actuels.
Et reconnaissons que la lourdeur administrative qui encadre de nos jours le moindre essai thérapeutique favorise avant tout le complexe pharmaco-industriel, et ne laisse guère de place à la sérendipité

Mais l'apparition de l'EBM (Evidence based medicine, médecine fondée sur les niveaux de preuves) à partir des années 1980 a permis de clarifier la situation et de mettre de côté les traitements au seul effet placebo.
Et les règles "éthiques" ont protégé les malades (approbation de comités d'éthique, consentement des patients), même si nos chères industries pharmaceutiques vont du coup faire des expériences risquées dans les pays en voie de développement, moins scrupuleux.

Actuellement, si une molécule est susceptible d'avoir un effet sur une pathologie :
1 - on la teste in vitro (en laboratoire),
2 - on la teste sur des modèles animaux (précisons que l'utilisation expérimentale d'animaux sensibles doit être éthiquement remise en cause et remplacée au plus vite dans tous les cas possibles, mais c'est un autre domaine de réflexion),
3 - on la teste par des essais préliminaires "ouverts" (sans protocole scientifique rigoureux) : c'est le cas de l'étude de Didier Raoult,
4 - enfin, on la valide par des études contrôlées à la méthodologie stricte.

Les biais de l'étude

 Ainsi, les résultats de l'essai de Raoult comportent les biais suivants :

  • la taille de l'échantillon n'est pas suffisante

Je ne vais pas vous embêter avec les notions de puissance statistique d'un test, d'erreur de type I, ou de risque α.
Imaginons juste un exemple : on veut tester si le signe de croix fait gagner à pile ou face.
On fait donc une expérience où il faut faire "face" pour gagner.
On compare deux groupes de 6 sujets :
- le premier groupe ne fait pas de signe de croix avant de lancer sa pièce. Résultats : 4 piles et 2 faces;
- le deuxième groupe fait un signe de croix avant de lancer sa pièce. Résultats : 2 piles et 4 faces.
Conclusion : si on fait son signe de croix avant de tirer à pile ou face, les chances de gagner sont multipliées par deux !
Donc je vous pose la question : si on avait fait l'expérience sur deux groupes de 60 sujets, aurait-on eu des résultats semblables ?...

Une étude tout à fait comparable à celle de Didier Raoult a déjà été menée en Chine (à Shanghaï), et ses résultats publiés fin février dans une revue chinoise (donc non recensée par les bases de données internationales).
Le protocole était identique (comparaison de deux groupes de 15 patients, l'un ayant reçu 400 mg d'hydroxychloroquine/j, détection de virus sur écouvillonnage pharyngé au 7ème jour), et en plus cette étude était randomisée (formation du groupe traité et du groupe contrôle par tirage au sort). Au final : aucune différence significative : le virus avait disparu sur les prélèvements chez  86,7% des patients traités et chez 93,3% des patients non traités, et l'évolution clinique et radiologique étaient également semblables dans les deux groupes.
La dose était différente (400 mg contre 600 mg dans l'essai marseillais), mais de toute façon la disparition du virus était supérieure dans le groupe non traité !)

  • les deux groupes comparatifs n'ont pas été déterminés par tirage au sort (le terme "étude randomisée" vient de de l'adjectif anglais "random" : aléatoire) , sinon il peut y avoir des biais de sélection.

  • les deux groupes ne sont en l'occurrence pas comparables (âge, sexe, autres pathologies, stade de la maladie, traitements associés, protocole d'évaluation thérapeutique…)

  • les critères d'administration du traitement ne sont pas définis (malades porteurs, malades présentant des symptômes bénins, malades présentant des symptômes graves ?...)

  • l'étude est trop petite pour permettre la comparaison de plusieurs doses, alors qu'on sait que certains effets indésirables sont dose-dépendants.

  • l'évaluation de l'effet thérapeutique n'est pas fiable
   . Critères biologiques ?
      Dans tous les groupes (ceux non-traités, ceux traités par chloroquine seule et ceux traités par chloroquine+azythromicine), on trouve des patients testés positif au virus un jour, puis négatif un autre jour, puis de nouveau positif  le jour suivant. Autrement dit : les tests employés pour évaluer l’efficacité du traitement (mesure de la charge virale) peuvent varier d’un jour à l’autre.
   . Critères cliniques ?
      L’essai ne renseigne pas sur l’efficacité du traitement en termes de fièvre, de normalisation du rythme respiratoire, sur la durée moyenne d’hospitalisation, sur la mortalité…
   . Durée ?
      Un suivi de 6 jours ne saurait être suffisant, d'une part parce que les résultats biologiques (charge virale dans l'écouvillonnage rhinopharyngé) ne sont pas corrélés à l'état clinique, d'autre part parce que les données biologiques et l'évolution clinique peuvent varier au fil du temps.

  • les patients exclus du protocole ne sont pas pris en compte, alors même que le nombre de patients est particulièrement restreint.
Alors que l’essai impliquait le traitement effectif de 26 patients, le suivi n’a été mené que sur 20 d’entre eux. En effet, 3 ont été transférés vers une unité de soins intensifs, 2 ont arrêté le traitement ou ont quitté l’hôpital avant la fin du suivi, et 1 est décédé au troisième jour de l’essai. Et les auteurs notent par ailleurs qu’il était sans charge virale détectable "au jour 2", ce qui n’est très probablement pas imputable au traitement. Donc 6 patients, dont 4 à l'évolution grave voire mortelle, ont été exclus des analyses.

  • les effets indésirables du traitement sont insuffisamment pris en compte.
Didier Raoult a raison de dire que l'hydroxychloroquine est un médicament connu et dont on connaît les effets secondaires. 
Les effets secondaires graves sont liés aux traitements au long cours. Mais sa prescription dans les circonstances actuelles inédites doit tenir compte de l'état du patient, notamment les personnes âgées, ou souffrant d'affections cardiovasculaires, ou atteintes de formes graves du COVID-19.

Quid de l'hydroxychloroquine ?

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La chloroquine dans les infections virales

Présentation des études

L'hydroxychloroquine, commercialisée en France sous le nom de Plaquenyl®, est utilisée dans le cadre de maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde et le lupus. C'est une molécule dérivée de la chloroquine, commercialisée en France sous le nom de Nivaquine® et utilisée pour le paludisme. Elle a moins de risques toxiques que la chloroquine, notamment à doses importantes, même si sa prescription doit être prudente et surveillée.

En réalité, ça fait quelques semaines, euh, quelques  mois, euh, quelques années, euh, quelques dizaines d'années que la chloroquine (les sels de chloroquine ou l'hydroxychloroquine) est régulièrement testée comme possible traitement des maladies virales !!
On peut en faire le recensement sur PubMed, le principal moteur de recherche de données bibliographiques en matière de biologie et de médecine (c'est "Pub" comme "Public", pas comme "Publicité" !).

Sont ainsi répertoriées dans les revues scientifiques internationales des dizaines et des dizaines d'études, sans compter les articles faisant la synthèse de la littérature scientifique. Et la première remonte à… 1963 (Pareja-Coronel A. Treatment of viral hepatitis with chloroquine. Am J Gastroenterol. 1963 Mar; 39: 288-98.)

La grande majorité des études rapportent l'effet de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine sur les virus "in vitro" (sur des cultures cellulaires infectées par le virus en laboratoire), ou sur des animaux.

Une quinzaine d'articles (nombre qui s'accroît bien sûr de jour en jour) sont consacrés à ce jour (depuis début mars) à son effet sur le nouveau coronavirus "SARS-CoV-2" (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2), que les médias (et le site du gouvernement) appellent par métonymie "COVID-19" (Coronavirus disease 2019), du nom de la maladie qu'il provoque.
Et les revues scientifiques font preuve d'une solidarité exceptionnelle en ces circonstances inédites : les articles consacrés au COVID-19 sont tous libres d'accès en version complète sans avoir besoin d'être abonné ou de payer 35 $ !!!

Quelles sont les données ?

Je sais que vous en mourez d'envie, mais je ne détaillerai pas les possibles actions cellulaires de la chloroquine en inhibant la formation des autophagosomes grâce à l'élevation du pH des endosomes ou en interférant avec la glycosylation du récepteur ACE2 wink

Pour un certain nombre de virus, la chloroquine peut avoir une activité antivirale in vitro, voire parfois chez des modèles animaux (en l'occurrence souris).
Mais jusqu'à  présent, les résultats des rares études sur des patients humains n'ont pas été concluantes.

La seule étude contrôlée qui a conclu à une efficacité de l'hydroxychloroquine chez l'homme dans une affection virale est une étude égyptienne (2016), qui montrait que que l'adjonction d'hydroxychloroquine à d'autres médicaments chez des patients atteints d'hépatite C contribuait significativement à baisser la charge virale plasmatique et le taux d'ALAT (un enzyme hépatique).
Cependant, cette étude n'a pas été répliquée.
Et une étude iranienne publiée également en 2016 sur un tout petit nombre de patients (5 vs 5 !) également atteints d'hépatite C a donné des résultats mitigés. 

Les études cliniques sur la dengue (2010) ou sur la prévention de la grippe (2011) ont été négatives.

Pour le chikungunya, non seulement la chloroquine n'est pas efficace, mais elle peut même aggraver la réplication du virus et peut avoir des effets négatifs après coup (2008, 2018).
En fait, malgré des effets positifs in vitro, certains essais sur des modèles animaux suggèrent même que la chloroquine peut favoriser la réplication de ce genre de virus en diminuant la réponse immunitaire et la réaction anti-inflammatoire.

Et quant au VIH, une étude concluait en 1995 à l'efficacité de l'hydroxychloquine (800mg/j) sur les patients séro-positifs au VIH en comparant 2 groupes de 20 patients sur 8 semaines, puis une étude menée par la même équipe confirmait en 1997 son efficacité en la comparant sur 16 semaines à une autre traitement validé.
Mais ces études n'ont pas été répliquées. En fait, une étude contrôlée comparant sur 48 semaines deux groupes d'une quarantaine de patients séro-positifs, publiée en 2012, conclut non seulement sur les mêmes critères à l'inefficacité de l'hydroxychloroquine (400 mg/j), mais à un effet négatif (aggravation de la baisse des lymphocytes CD4 et augmentation de la réplication virale).

La chloroquine et le virus du COVID-19

Le 4 février, une étude chinoise attestait que la chloroquine agissait contre la réplication du virus in vitro, sur des cultures cellulaires, et invitait à des essais cliniques.
Et le 18 mars, la même équipe avait vérifié que l'hydroxychloroquine était aussi efficace in vitro. 

Nombre d'études allaient être lancées, d'abord en Chine (depuis début février, une vingtaine d'études sont à ce jour menées pour évaluer la chloroquine ou l'hydroxychloroquine, accessibles par l'intermédiaire de ce site), puis en Europe et aux États-Unis.

Dans une lettre acceptée le 18 février par la revue BioScience Trends, des chercheurs chinois annonçaient des résultats encourageants sur plus de 100 patients, et préconisaient son inclusion dans les recommandations officielles sur le traitement du COVID-19. Cependant, cette lettre ne fournissait pas les précisions nécessaires (sur les doses, le stade de l'infection, les durées, les méthodologies employées, l'évolution des patients...). Ce même 18 février, le 国家卫生健康委员会, oups, pardon, le ministère de la Santé chinois, mentionnait ces résultats et cette préconisation dans un communiqué, mais apparemment attend les résultats de confirmation pour concrétiser cette inclusion.

Cependant, comme nous le notions plus haut, une étude menée à Shangaï comparable à celle de Didier Raoult a été publiée dans une revue chinoise fin février (comparaison de deux groupes de 15 patients), mais sans trouver d'efficacité à l'hydroxychloroquine.

BREF

L'effet de la chloroquine et de l'hydroxychloroquine est étudié depuis des décennies dans les infections virales, mais sans résultats probants chez l'homme jusqu'à présent.
Il est certainement pertinent d'étudier son action dans le cadre de l'inédite pandémie de COVID-19.
Nous sommes actuellement dans l'expectative. De nombreux essais contrôlés sont en cours, en Chine, en Europe, aux États-Unis et ailleurs, dont chaque médecin espère que les résultats seront positifs.

En attendant, autant il peut être loisible d'utiliser ce médicament, faute de traitement validé, dans des cas présentant des facteurs de risque (âge, comorbidités), autant faire sa promotion auprès du grand public pour se faire mousser est indigne.

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