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Billet de blog 2 juil. 2022

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Rencontrez l'entreprise qui tente une médecine de précision pour l'autisme

Une startup suisse a déterminé biologiquement un sous-groupe phénotypique de l'autisme, et propose pour ce sous-groupe une médicamentation à base d'ibudilast et de bumétanide ("Burinex").

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spectrumnews.org  Traduction de "Meet the company trying precision medicine for autism" par Giorgia Guglielmi / 27 juin 2022

Il y a cinq ans, Lynn Durham a fondé une startup de biotechnologie - appelée Stalicla - qui vise à faire ce que personne n'a réussi à faire jusqu'à présent : adapter les thérapies pharmacologiques aux sous-groupes d'autisme idiopathique, ou aux personnes autistes sans cause génétique connue. À ce jour, l'entreprise, basée en Suisse, a obtenu 29 millions de francs suisses (30 millions de dollars) et a développé une plateforme d'apprentissage automatique qui classe les personnes autistes en différents groupes sur la base de "signatures" biologiques communes, puis identifie les médicaments qui, espère-t-elle, inverseront ces signatures.

En mars, Stalicla a annoncé que son principal médicament candidat, STP1, indiqué pour un sous-ensemble de personnes autistes, était sûr et permettait d'améliorer les marqueurs de la fonction cérébrale. Les responsables scientifiques de Stalicla affirment également que les résultats préliminaires suggèrent que le STP1 atténue certaines difficultés comportementales associées à l'autisme. David Beversdorf, professeur de radiologie, de neurologie et de sciences psychologiques à l'université du Missouri à Columbia, a été tellement convaincu par l'approche de Stalicla qu'il a rejoint son conseil consultatif clinique. "Si vous pouvez définir biologiquement des sous-types qui ont des réponses spécifiques au traitement, c'est fantastique", dit-il.

Mais la société n'a pas révélé les rouages de sa plateforme ni les résultats complets des essais, ce qui signifie que le public a encore peu de choses à découvrir. Bien que l'identification de sous-types d'autisme basés sur des signatures biologiques pour prédire les réponses aux médicaments "semble une approche raisonnable", déclare Valerie Hu, professeure émérite de biochimie et de médecine moléculaire à l'université George Washington à Washington, D.C., pour l'instant "nous devons attendre et voir quels sont les résultats".

Durham ne se souvient pas d'une époque où elle ne connaissait pas le mot "autisme". Ses deux parents étaient des professionnels de la santé qui se consacraient à cette condition, et elle a un frère et un fils qui sont des personnes autistes. Elle a rencontré des centaines de personnes autistes, et elle dit que la première chose que l'on apprend, c'est "que lorsqu'on a vu une personne autiste, on a vu une personne autiste".

Durham est donc bien consciente que les autistes ont des forces et des difficultés uniques, et qu'ils vivent leur condition de différentes manières. Et elle sait que cette hétérogénéité a entravé les progrès des interventions pharmacologiques, notamment avec son fils, qui a réagi de manière irrégulière aux thérapies d'intervention comportementale précoce visant à l'aider à exprimer ses sentiments, à établir des relations et à parler.

À l'époque, Mme Durham travaillait à l'université de Genève, en Suisse, où une partie de son travail consistait à promouvoir les programmes de médecine personnalisée en oncologie. Elle a commencé à caresser l'idée d'appliquer la médecine de précision aux troubles du développement neurologique et a lancé Stalicla en mai 2017. Avec l'aide de nombreux mentors, elle a levé 4 millions de francs suisses en fonds d'amorçage et a entrepris de constituer son équipe. Elle a recruté des experts en biologie des systèmes, en essais cliniques et en oncologie - un domaine qui a contribué aux approches de la médecine de précision. Par exemple, le directeur médical de Stalicla, Baltazar Gomez-Mancilla, a occupé des postes de direction dans le domaine des neurosciences cliniques et du développement de biomarqueurs au sein de la société pharmaceutique suisse Novartis. Il a dirigé les essais cliniques d'un médicament expérimental pour le syndrome de l'X fragile, bien qu'ils aient finalement été interrompus après que les chercheurs n'aient constaté aucun avantage pour les adolescents et adultes autistes.

Lynn Durham, PDG, et Baltazar Gomez-Mancilla, médecin en chef, collaborent au siège de Stalicla à Genève, en Suisse, pour tester de nouveaux candidats médicaments contre l'autisme. © Photo : Cédric Widmer

Contrairement aux approches qui identifient les sous-types d'autisme à l'aide de tests comportementaux, Stalicla utilise des caractéristiques biologiques, telles que la taille de la tête d'une personne autiste et les affections concomitantes, et les combine avec les données génétiques et les dossiers médicaux de la personne. L'entreprise a également recueilli des échantillons de sang de centaines de personnes autistes pour analyser les métabolites et quantifier l'expression génétique de tous les gènes présents dans les cellules sanguines. Une fois les données introduites dans la plateforme de l'entreprise, des algorithmes d'apprentissage automatique regroupent les personnes en fonction de signatures biologiques communes.

Pour identifier des thérapies sur mesure, la société utilise les données transcriptomiques pour générer un profil d'expression génétique spécifique à chaque groupe. La plateforme analyse ensuite les référentiels de dépistage de médicaments existants pour trouver un médicament ou une combinaison de médicaments susceptibles d'inverser le profil transcriptomique associé à chaque groupe autiste, explique Laura Perez-Cano, responsable de la découverte chez Stalicla.

    "Notre point de référence, ce sont les résultats cliniques que nous générons".  Lynn Durham

Enfin, les chercheurs testent les médicaments candidats dans des lignées cellulaires dérivées de personnes appartenant aux sous-groupes d'autisme identifiés afin d'évaluer si le traitement peut inverser leurs signatures métaboliques et transcriptomiques.

Grâce à cette approche, Stalicla a identifié deux médicaments candidats susceptibles de susciter des réactions dans deux groupes de personnes autistes.

Une approche similaire a été utilisée en oncologie, où un nombre croissant d'options de traitement ont reçu l'approbation réglementaire sur la base du profilage moléculaire de divers types de cancer, explique Emre Guney, directeur de la technologie de la société. "Nous ne réinventons pas la roue", dit-il.

La plateforme de Stalicla a jusqu'à présent permis d'identifier deux sous-types d'autisme, appelés phénotype 1 et phénotype 2 des TSA. Les personnes appartenant au groupe du phénotype 1 des TSA présentent des traits autistiques modérés à sévères, des scores élevés d'hyperactivité sur une échelle d'évaluation du comportement qui mesure les stéréotypies et d'autres traits, et une vitesse de traitement probablement réduite. Les lignées de cellules lymphoblastoïdes dérivées du sang des personnes de ce groupe présentent des anomalies dans la production d'AMP cyclique, une molécule de signalisation impliquée dans l'apprentissage et la mémoire. (Des recherches antérieures ont montré que les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, qui présentent divers traits semblables à l'autisme, ont une faible production d'AMP cyclique).

L'équipe de Stalicla a identifié le STP1 comme une thérapie potentielle pour les personnes regroupées dans le phénotype 1 des TSA. STP1 est un mélange d'un inhibiteur de PDE4 (ibudilast) et d'un antagoniste de NKCC1 (bumetanide).

Dans son essai de phase 1B - mené au Cincinnati Children's Hospital Medical Center dans l'Ohio - Stalicla a recruté 12 adultes autistes dont le profil biologique correspondait au phénotype 1 des TSA. Chaque jour pendant deux semaines, un groupe a reçu deux comprimés - un le matin et un le soir - contenant 5 milligrammes d'ibudilast et 1 milligramme de bumétanide ; un autre groupe a reçu 10 milligrammes d'ibudilast et 1 milligramme de bumétanide ; et un troisième groupe a reçu un placebo. L'association médicamenteuse a été bien tolérée, et les effets secondaires ont été "légers et transitoires", précise Mme Gomez-Mancilla.

Selon la société, le traitement par STP1 a semblé entraîner une réduction dose-dépendante de l'intensité des ondes gamma - un type d'onde cérébrale liée à l'attention et à l'apprentissage - dans l'ensemble du cerveau et dans des régions spécifiques impliquées dans la mémoire et les fonctions exécutives. Des études antérieures ont montré que les personnes autistes présentent des différences dans leurs rythmes gamma. Par rapport aux personnes ayant reçu un placebo, les personnes traitées par STP1 ont également montré des améliorations proportionnelles à la dose dans les tests mesurant la fonction cognitive et dans les questionnaires mesurant les traits de l'autisme et les capacités sociales, indique Gomez-Mancilla. "Je pense que nous pouvons être enthousiastes à ce sujet", ajoute-t-il.

L'ibudilast a amélioré la cognition et le comportement chez les hommes atteints du syndrome de l'X fragile dans un petit essai clinique. L'utilisation de l'autre médicament du STP1, le bumétanide, chez les personnes autistes est plus floue. Un essai clinique réalisé en 2020 a montré que seuls certains des enfants ayant reçu du bumétanide pendant trois mois présentaient une réduction des comportements répétitifs, bien que des études menées au cours des deux dernières années aient suggéré que les schémas d'activité électrique dans le cerveau ou les niveaux de molécules immunitaires spécifiques dans le sang pouvaient prédire la réponse d'une personne au médicament. L'année dernière, toutefois, les études de phase 3 sur le bumétanide ont été interrompues après que les chercheurs ont constaté que le traitement ne présentait aucun avantage.

"Le bumétanide est un excellent médicament pour l'autisme, à condition de sélectionner des sous-populations spécifiques de jeunes patients", déclare Yehezkel Ben-Ari, président et cofondateur de la société française de biotechnologie Neurochlore, qui détient le brevet du bumétanide comme traitement de l'autisme. Les adultes, ajoute-t-il, pourraient ne pas réagir aussi bien. L'essai 2020 a révélé que les jeunes enfants présentaient davantage d'améliorations en matière de communication sociale et de réactivité que les enfants plus âgés.

    "Beaucoup de gens ont espéré une médecine de précision, mais en général, le domaine de l'autisme s'est éloigné dans une certaine mesure."  Catherine Lord

Au-delà des questions autour du bumétanide, d'autres doutent que la thérapie personnalisée puisse être appliquée à l'autisme tout court. "Beaucoup de gens ont espéré une médecine de précision, mais généralement, le domaine de l'autisme s'en est éloigné dans une certaine mesure", déclare Catherine Lord, professeure émérite de psychiatrie à l'Université de Californie à Los Angeles. Cela s'explique par le fait que, pour une condition aussi complexe et hétérogène que l'autisme, il n'existe pas de lien clair entre les facteurs génétiques connus et les caractéristiques de l'autisme. Les chercheurs n'ont pas encore réussi à trouver des biomarqueurs pour le diagnostic de ce trouble, et encore moins à prédire qui est le plus susceptible de répondre à un traitement, dit-elle.

"Comprendre les mécanismes plus convergents de l'autisme, et ce qu'il y a de commun chez les personnes autistes plutôt que ce qu'il y a de différent chez elles, est une approche plus importante pour comprendre ce qu'il est possible de traiter ou de prévenir dans cette condition", déclare John Constantino, professeur de psychiatrie et de pédiatrie à l'université Washington à St Louis, Missouri.

Une empreinte moléculaire trouvée uniquement dans un sous-groupe de personnes autistes peut n'avoir aucun rapport avec la condition et être plutôt liée à d'autres facteurs, comme la dépression ou l'anxiété, dit Constantino.

Jusqu'à présent, ajoute-t-il, les chercheurs n'ont même pas été en mesure de différencier de manière fiable les personnes autistes des personnes non autistes en examinant les caractéristiques biologiques. L'identification d'un profil biologique pour différents sous-types d'autisme constituerait une avancée significative dans le domaine, dit-il, si Stalicla y est parvenu.

Après avoir réuni son capital de départ, Stalicla a levé 25 millions de francs suisses supplémentaires. Au total, l'entreprise compte une douzaine d'investisseurs, dont des sociétés de capital-risque, des family offices pharmaceutiques, des groupes de capital-investissement et des investisseurs providentiels, précise Durham. La plupart de ces investisseurs sont suisses, mais Stalicla a pour objectif de lever 40 millions de francs suisses auprès d'investisseurs aux États-Unis et en Europe, et prévoit un essai de phase 2 plus important pour STP1 sur 60 personnes atteintes du phénotype 1 des TSA, ainsi qu'un essai de phase 2 pour un second médicament candidat.

L'entreprise espère également appliquer sa plate-forme au-delà des troubles du développement neurologique, peut-être dans les troubles neuropsychiatriques, indique Durham. Il est logique de s'appuyer sur des médicaments existants car la plupart de leurs mécanismes d'action sont bien compris, explique Beversdorf. Cette approche permet aux entreprises de passer plus rapidement aux essais avancés, avec moins de coûts, car certains des médicaments ont déjà prouvé leur innocuité dans les études de stade précoce.

Davantage de données - sur la plate-forme et les essais - permettraient de valider l'approche de Stalicla. L'entreprise affirme que cela ne saurait tarder. Pour l'instant, elle ne communiquera pas les détails techniques de la plate-forme en raison d'une demande de brevet en cours, mais elle indique que les résultats de l'essai STP1 devraient être rendus publics dans les mois à venir. Pour ceux qui doutent des possibilités de Stalicla, Durham comprend les critiques mais les rejette également. Ces commentaires "viennent du milieu universitaire", dit-elle, "où la référence est la publication. Notre référence, ce sont les résultats cliniques que nous générons".

"Ce qu'ils décrivent comme étant en train de faire est ce que tout le monde veut faire, donc je pense que c'est un objectif admirable", dit Mme Lord. Si l'approche de Stalicla fonctionne, elle apporterait "une contribution incroyable". Mais, ajoute-t-elle, si elle n'est pas transparente et reproductible par d'autres, "elle relève plus du commerce que de la science".

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/ERLM2316


Les recherches de cette startup prologent - réhabilitent, si je puis dire - les recherches de Y. Ben-Ari et Eric Lemonnier sur le bumétanide (voir réponse aux ciritques sur le blog de Y. Ben-Ari). Une équipe néerlandaise a déjà défini grâce à l'intelligence artificielle un sous-groupe de personnes autistres pouvant bénéficier du bumétanide en fonction des résulats d'EEG.

B&A Biomédical vient de recevoir le trophée E-Santé de la catégorie BIG DATA / IA. Ce trophée lui a été décerné pour son projet Pelargos, qui vise à faire un pronostic des TSA dés la naissance grâce à une technologie de Machine Learning sur des données issues de maternités avec lesquelles ils collaborent. Une interview du Dr Lemonnier sur cette recherche.(31 mars 2021)

Bumétanide et autisme

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