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Billet de blog 1 septembre 2023

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Leçons tirées des essais n-of-1 : Une discussion avec Joseph Gleeson

Joseph Gleeson explique que dans des maladies génétiques du développement neurologiques très rares, les scientifiques ne peuvent trouver des groupes placebo, et qu'ils mettent au point en conséquence des essais à patient unique.

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spectrumnews.org Traduction de "Lessons from n-of-1 trials: A conversation with Joseph Gleeson"  - Peter Hess -30 mars 2023

  • Expert : Joseph Gleeson, Professeur, Université de Californie, San Diego
Illustration 1
© FX V

Certaines maladies génétiques du développement neurologique sont si rares que les scientifiques ne peuvent pas trouver suffisamment de participants pour les essais conventionnels contrôlés par placebo des traitements expérimentaux. C'est pourquoi certains groupes, comme la Fondation n-Lorem, une organisation à but non lucratif basée à San Diego (Californie), ont recours à des essais n-of-1 qui ne comptent qu'un seul participant.

La fondation travaille à la mise au point d'oligonucléotides antisens (ASO) personnalisés, qui corrigent les problèmes de production de protéines causés par des variantes génétiques rares. En mars, la Fondation n-Lorem a publié une liste de plus de 100 gènes candidats que son équipe envisage de soumettre à des essais n-of-1, dont de nombreux gènes liés à l'autisme et à d'autres troubles du développement neurologique. Avec le soutien de donateurs des secteurs biotechnologique, pharmaceutique et du séquençage génomique, qui fournissent des ressources de laboratoire et d'autres dons en nature, n-Lorem développe et fournit des thérapies ASO aux participants, qui peuvent continuer à les recevoir gratuitement à vie.

Jusqu'à présent, n-Lorem a administré à trois participants des médicaments ASO expérimentaux pour traiter leurs troubles neurodéveloppementaux rares, explique Joseph Gleeson, professeur de neurosciences à l'université de Californie, à San Diego, et directeur médical de la fondation n-Lorem. L'objectif est d'en traiter sept autres d'ici la fin de l'année 2023. M. Gleeson a refusé de divulguer les pathologies ciblées par son équipe, au-delà de la publication de la liste des gènes candidats, pour des raisons de protection de la vie privée.

Spectrum s'est entretenu avec M. Gleeson sur la manière dont un gène est inscrit sur la liste et fait l'objet d'un essai, sur les leçons que ces petits essais peuvent apporter au domaine et sur la manière dont les autres chercheurs considèrent les essais "n-of-1".

Cet entretien a été revu pour des raisons de longueur et de clarté. 

Spectrum : Comment conçoit-on une étude pour un seul participant ?

Joseph Gleeson : Concevoir un essai pour un n de 1 est un énorme défi. Il n'y a pas de groupe témoin, il n'y a qu'une seule personne. Comment pouvez-vous vous convaincre et convaincre les sceptiques que ce médicament a eu un effet ? C'est littéralement impossible. Mais vous pouvez vous assurer que vous disposez de très bonnes informations sur le patient jusqu'au moment où le médicament est utilisé, afin de les comparer. Idéalement, certains aspects de ce qui est mesuré devraient l'être par un observateur impartial, une machine en l'occurrence. Même dans ce cas, il est possible que vous soyez biaisé.

S : En quoi le processus réglementaire d'un essai n-of-1 diffère-t-il d'un essai habituel contrôlé par placebo ?

JG : Il est totalement différent. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a publié des lignes directrices spéciales pour les médicaments antisens. Elles autorisent l'utilisation de ces médicaments à titre compassionnel. Normalement, lorsqu'on utilise un médicament à titre compassionnel, on utilise un médicament qui a déjà été administré à des personnes et dont on connaît donc les effets secondaires. La FDA considère que les médicaments antisens sont similaires les uns aux autres parce qu'ils ont le même squelette. La seule différence réside dans les bases d'ADN dont ils sont composés. La FDA considère donc que cette classe de médicaments est dépourvue de risques au point que, s'il s'agit d'une maladie débilitante grave ou mettant la vie en danger, nous pouvons obtenir l'approbation de la FDA en l'espace de quelques semaines. Cela a changé la donne.

S : Comment vous et vos collègues de n-Lorem décidez-vous des gènes à inscrire sur la liste et de ceux à tester ?

JG : Les patients sont désignés par un médecin d'un centre de soins de troisième niveau. La demande est adressée à n-Lorem, puis à une équipe de scientifiques qui l'examinent et décident s'il existe des preuves suggérant qu'une ASO pourrait être bénéfique pour le patient. Il s'agit d'experts en médicaments antisens, en essais cliniques, en sécurité et en éthique. S'ils pensent que le patient pourrait en bénéficier, celui-ci est présenté à un comité appelé comité d'accès au traitement, qui se compose principalement de médecins. S'ils pensent qu'une ASO pourrait être utile, le processus se divise en deux étapes distinctes et parallèles : L'une est le pipeline de découverte de médicaments, et l'autre est une étude de l'histoire naturelle n-de-1 pour tracer la trajectoire clinique en l'absence d'intervention.

Nous avons essayé d'opérationnaliser ce processus au cours des deux dernières années, puisque nous avons reçu près de 200 candidatures. Nous nous engageons à répondre à l'auteur de la proposition dans un délai d'un mois pour lui faire part de notre décision.

S : En quoi les objectifs d'un essai n-of-1 diffèrent-ils de ceux des essais cliniques classiques ?

JG : Dans un essai standard de la FDA, l'objectif est de voir si les patients bénéficient du médicament. Mais avec ces essais n-of-1, nous avons un double objectif : nous essayons d'améliorer la vie de quelqu'un et nous essayons également de mesurer objectivement certains aspects de l'amélioration qui pourraient guider les traitements futurs. Nous devons mettre en place des mesures de résultats dont nous pensons qu'elles seront significatives, non seulement pour ce patient, mais aussi pour un autre patient qui pourrait bénéficier du même médicament.

Nous pourrions utiliser ce que nous avons appris du premier patient pour concevoir des essais encore meilleurs pour le deuxième patient. 

 Ou peut-être voulons-nous utiliser les mêmes mesures de résultats dans plusieurs endroits, si nous avons 10 ou 15 patients traités avec le même médicament antisens et que nous effectuons les mêmes mesures. Dans ce cas, nous commençons à nous rapprocher d'un essai clinique, mais nous n'avons pas encore de bras placebo. Mais ce que nous avons, c'est l'histoire naturelle de cette maladie lorsqu'elle n'est pas traitée, à des fins de comparaison.

S : Sans comparaison avec un groupe placebo, comment déterminez-vous le succès ou l'échec d'un essai n-of-1 ?

JG : Les essais durent un an, avec des critères d'évaluation primaires et secondaires définis par un comité constitué de spécialistes des essais cliniques. Actuellement, ils utilisent exclusivement les antécédents du patient et l'évolution de la maladie pour mesurer sa réponse au traitement. Il reste donc potentiellement deux réponses à la question. La première est que si la famille et les médecins pensent que le patient a réagi, certaines mesures de résultats le refléteront probablement. L'autre réponse est simplement le désir de poursuivre le traitement ; s'il n'y a pas d'effets indésirables, la famille voudra probablement poursuivre le traitement.

Il est toutefois possible qu'il y ait une amélioration objective mais pas d'amélioration subjective. Dans ce cas, il est plus difficile pour les familles de décider de poursuivre la thérapie. Quoi qu'il en soit, n-Lorem produit suffisamment de médicament pour toute la vie du patient, de sorte que le médicament est disponible quels que soient les résultats. Mais nous pensons que ces essais auront des effets considérables. Nous ne nous attendons pas à ce que les effets soient légers.

S : À quoi ressemblerait-il pour un participant à l'essai d'avoir une amélioration objective sans amélioration subjective ?

JG : Peut-être qu'il y a un très léger changement sur la liste de contrôle du comportement de l'enfant ou quelque chose comme ça, mais ce n'est pas assez significatif pour les parents, parce que, je veux dire, les médicaments antisens ne sont pas sans risque, et ils ne sont pas sans inconfort. Les deux premières doses sont généralement administrées sous sédation consciente. Il est possible qu'une fois que l'enfant s'y est habitué, ils puissent être administrés sans sédation, mais il s'agit toujours d'une ponction lombaire, et il doit donc y avoir suffisamment d'avantages à cela. Pour l'instant, ces thérapies exigent un véritable engagement de la part des familles.

S : Et quelle est la position du monde scientifique à l'égard de ces essais ASO n-of-1 ?

JG : Un optimisme prudent serait une bonne façon de le dire. Certains scientifiques sont très, très sceptiques quant à la possibilité d'apprendre quoi que ce soit des essais n-of-1. Ils ne considèrent pas n de 1 comme une expérience parce qu'il n'y a pas de contrôle, et je pense que c'est un point de vue raisonnable. Mais d'après ce que j'ai vu, les différences de résultats seront si profondes qu'il n'y aura aucun doute sur le fait que le patient en a bénéficié. Il s'agit simplement de gérer le risque. Je pense que ce que nous ne voulons pas voir se produire, c'est ce qui s'est passé avec les deux récents patients atteints de KCNT1 qui ont reçu des ASO et qui ont développé une hydrocéphalie. Je pense qu'il s'agit là d'un scénario catastrophe. Même si les premiers médicaments ne s'avèrent pas bénéfiques, nous préférons pécher par excès de prudence et de sécurité, pour nous assurer que les patients tolèrent le médicament, et nous apprenons beaucoup.

Citer cet article : https://doi.org/10.53053/FVRJ9218


Des progrès et des échecs dans les essais de médicaments pour les formes rares d'épilepsie : Entretien avec Justin West
Justin West, père d'un enfant affecté d'une forme rare et très sévère d'épilepsie, pense qu'il est important de continuer à développer des thérapies ASO pour l'épilepsie liée à KCNT1 et d'autres formes rares d'épilepsie, malgré les risques.
spectrumnews.org Traduction de "Progress amid setbacks in drug trials for rare forms of epilepsy: Q&A with Justin West" - Calli McMurray - 30 août 2023

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