Progrès et échecs dans les essais de médicaments pour les formes rares d'épilepsie

spectrumnews.org Traduction de "Progress amid setbacks in drug trials for rare forms of epilepsy: Q&A with Justin West"

Des progrès et des échecs dans les essais de médicaments pour les formes rares d'épilepsie : Entretien avec Justin West

Calli McMurray - 30 août 2023

• Expert : Justin West, Président et directeur de médecine clinique, KCNT1 Epilepsy Foundation

En 2021, un essai de médicament expérimental pour une forme rare d'épilepsie s'est terminé en tragédie. Les deux enfants de 2 ans qui prenaient le médicament - Valeria Schenkel et Lucy Greenblott - ont développé une hydrocéphalie, une accumulation de liquide dans le cerveau, et Valeria est décédée des suites de cette maladie, selon le New York Times.

Le médicament, un oligonucléotide antisens (ASO), a été fabriqué sur mesure par des chercheurs de l'hôpital pour enfants de Boston, dans le Massachusetts, pour contrecarrer les effets d'une mutation du gène KCNT1 qui est à la base de ce type d'épilepsie.

Malgré ce grave revers, il y a encore des raisons d'espérer, déclare Justin West, président et directeur de la médecine clinique à la KCNT1 Epilepsy Foundation et père d'un fils de 6 ans atteint de cette maladie.

Avant que les deux filles ne développent une hydrocéphalie, leurs crises diminuaient. Lucy a même progressé dans son développement et a établi un contact visuel avec sa famille pour la première fois, explique West. C'est le signe que cette maladie peut être traitée, et peut-être même guérie, ajoute-t-il.

Spectrum s'est entretenu avec M. West pour savoir pourquoi il pense qu'il est important de continuer à développer des thérapies ASO pour l'épilepsie liée à KCNT1 et d'autres formes rares d'épilepsie, malgré les risques.

Cet entretien a été revu pour des raisons de longueur et de clarté.  

Spectrum : Pouvez-vous me parler de vous et de votre famille ?

Justin West : Je suis chirurgien plasticien et ma femme est ophtalmologue. Nous avons trois enfants, âgés de 9, 8 et 6 ans. Notre plus jeune enfant, Andrew, est atteint d'épilepsie KCNT1. Il est né au cours d'une grossesse normale et a connu un accouchement normal - c'était vraiment un bel enfant. Lorsqu'il avait environ 4 mois, ma femme a remarqué une drôle de chose au niveau de son pied. Pour moi, cela ressemblait à un mouvement aléatoire de bébé. Mais suite à une suggestion d'un groupe de médecins sur Facebook, nous l'avons emmené à l'hôpital et il s'est avéré qu'il s'agissait d'une crise d'épilepsie.

Alors que nous attendions de voir un spécialiste de l'épilepsie, ces petites secousses du pied sont devenues de plus en plus évidentes ; elles ont empiré et sont devenues de plus en plus fréquentes. Il a fini par être admis à l'hôpital. Ce fut la première d'une série d'environ sept hospitalisations - Andrew a passé environ 100 jours dans différents hôpitaux au cours de la première année de sa vie.

Il avait parfois entre 50 et 100 crises par jour. Les crises étaient totalement résistantes aux médicaments disponibles contre l'épilepsie. À tout moment, il prenait donc quatre médicaments différents contre l'épilepsie et faisait des crises à chaque fois. Ma femme et moi vivions pratiquement à l'hôpital avec lui. Il était tellement drogué qu'il ne réagissait presque plus. Nous avions devant nous ce petit bébé qui, il y a un mois ou deux, était tout à fait parfait, et maintenant il n'est plus là.

S : Comment se passe la vie quotidienne d'Andrew aujourd'hui ?

JW : Il a 6 ans, mais sur le plan fonctionnel, il a 6 mois. Il peut s'asseoir, passer de la position couchée à la position assise, attraper son biberon et boire tout seul. Nous utilisons un fauteuil roulant pour le déplacer et il a besoin d'un élévateur pour entrer et sortir de la baignoire. Nous le nourrissons à la cuillère ; il est totalement dépendant de nous.

Et c'est ce que sera toujours sa vie, à moins que nous ne lui trouvions un médicament pour changer sa trajectoire.

C'est un diagnostic de merde. Le taux de mortalité est très élevé. Chaque mois, dans nos groupes Facebook, il y a un message sur la perte d'un autre enfant dans notre communauté - nous avons perdu quatre enfants au cours des quatre dernières semaines. Chaque semaine, un autre enfant est hospitalisé en soins intensifs. Ce sont des enfants très, très malades.

S : Quels sont les traitements actuels de l'épilepsie liée au KCNT1 ?

JW : Il n'existe pas de médicaments ciblés. On en est réduit à utiliser des médicaments conçus pour d'autres formes d'épilepsie, plus générales, mais qui ne sont pas spécifiques à l'épilepsie génétique pédiatrique.

S : Comment la communauté a-t-elle réagi aux résultats de l'essai ASO pour KCNT1 l'année dernière ?

JW : En fin de compte, c'est tragique, mais du point de vue de la communauté et des autres développeurs de médicaments, il s'agit d'une étude cruciale. Nous avons maintenant une preuve de concept chez l'homme qu'il est possible de faire disparaître les crises et - ce qui est peut-être plus important - d'avoir un impact sur le développement. Car toutes nos familles accepteraient les crises si nous pouvions faire progresser nos enfants sur le plan du développement.

Nous avons lancé un sondage dans notre groupe Facebook peu après la publication de l'article du New York Times sur l'essai. Tout d'abord, j'ai demandé si tout le monde était toujours intéressé par l'inscription de leur enfant à des essais cliniques. Plus de 90 % des parents ont répondu par l'affirmative. J'ai ensuite réparti les réponses par type de traitement : OLS, petites molécules, thérapie génique. Pratiquement tout le monde était intéressé par les petites molécules, et la grande majorité était toujours intéressée par les ASO. De nombreux parents ont déclaré qu'au vu de ce qui s'était passé, ils se poseraient beaucoup de questions avant de s'inscrire à un essai d'OLS.

La communauté a vu très clairement quel est le pire scénario, mais même dans ce pire scénario, nous avons vu des lueurs d'espoir. Et l'espoir est tout ce que cette communauté a.

S : Comment les entreprises pharmaceutiques ont-elles réagi ?

JW : L'intérêt est toujours aussi grand. Cette année, quatre nouvelles entreprises m'ont contacté pour me dire qu'elles voulaient travailler sur KCNT1. Je pense que les gens ont été motivés par la preuve de concept apportée par l'essai ASO, à savoir qu'il est possible de faire reculer la maladie. Les problèmes de sécurité peuvent être résolus, mais il est beaucoup plus difficile de faire avancer une maladie qui n'est pas traitable. Je ne pense pas qu'une seule équipe se soit retirée depuis que les résultats de l'essai ont été publiés.

J'éprouve une immense gratitude pour les équipes qui, dans le monde entier, travaillent sur des maladies rares comme celle d'Andrew. Sans leur intérêt, il n'a aucun espoir.

S : En tant que parent, comment évaluer les risques et les avantages potentiels d'un traitement expérimental ?

JW : Dans cette communauté, la façon dont nous percevons le risque est très différente de la façon dont un scientifique ou un développeur de médicaments le percevrait - ou, très franchement, de la façon dont notre spécialiste de l'épilepsie le percevrait. Ils sont pétrifiés à l'idée de faire du mal à nos enfants, mais nos enfants ont déjà été traumatisés par cette maladie.

Par conséquent, ceux d'entre nous qui élèvent ces enfants, je pense que nous avons une tolérance assez élevée pour que les choses tournent mal, parce qu'elles ont déjà tourné très mal. Parce que les choses ont déjà tellement mal tourné. Je dis toujours à mes médecins : "Vous ne pouvez pas faire plus de mal à mon enfant qu'il n'en a déjà reçu."

La façon dont je vois les choses est la suivante : Si nous ne faisons rien, il souffre. Ma réponse sera toujours la suivante : J'ai besoin de voir plus d'Andrew ; je veux qu'il revienne plus souvent. Je veux entendre sa voix. Et si nous ne faisons rien, nous ne le ferons jamais. Donc, s'il y a un risque, pour moi, cela en vaut la peine.

Si nous avons perdu Andrew en essayant de lui donner une meilleure vie, je peux vivre avec cela. Si la science a le potentiel de débloquer une partie de son cerveau pour que nous puissions communiquer avec lui ou le regarder aller là où il veut aller, j'estime qu'il est de notre devoir envers lui d'essayer de faire en sorte que cela se produise.

Leçons tirées des essais n-of-1 : Une discussion avec Joseph Gleeson
Joseph Gleeson explique que dans des maladies génétiques du développement neurologiques très rares, les scientifiques ne peuvent trouver des groupes placebo, et qu'ils mettent au point en conséquence des essais à patient unique.
spectrumnews.org Traduction de "Lessons from n-of-1 trials: A conversation with Joseph Gleeson" - Peter Hess -30 mars 2023
Expert : Joseph Gleeson, Professeur, Université de Californie, San Diego https://blogs.mediapart.fr/jean-vincot/blog/010923/lecons-tirees-des-essais-n-1-une-discussion-avec-joseph-gleeson