Autisme et génétique : conférence 2020 de l'American Society of Human Genetics

Trois articles sur la la conférence 2020 de l'American Society of Human Genetics. Une plus grande diversité dans les études génétiques peut aider les chercheurs à mieux comprendre l'autisme. L'exemple des Africains autistes.

spectrumnews.org Traduction de "Reactions from ASHG 2020"

Réactions de l'ASHG 2020
par Laura Dattaro / 30 octobre 2020

Dandelion Fairies © Luna TMG Instagram Dandelion Fairies © Luna TMG Instagram
Spectrum couvre la conférence 2020 de l'American Society of Human Genetics, qui se déroule virtuellement en raison de la pandémie de coronavirus. Ici, nous mettons en avant vos réactions à certaines des posters et conférences que nous avons trouvés remarquables. (...)

Analyse d'Exome : L'analyse de plus de 28 000 séquences d'exomes - les régions du génome codant pour les protéines - d'enfants autistes et de leurs familles a révélé 12 nouveaux gènes qui pourraient être impliqués dans l'autisme. Xueya Zhou, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Yufeng Shen à l'Université de Columbia, a présenté les résultats non publiés le 28 octobre. Les données proviennent du consortium SPARK, qui collecte des informations génétiques auprès de 50 000 familles ayant au moins un enfant autiste, et de la Simons Simplex Collection. (Les deux sont financées par la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum).

Les chercheurs ont également analysé les différents rôles que jouent les variantes génétiques héréditaires rares et les mutations de novo, ou spontanées, dans l'autisme. Les résultats montrent "des preuves claires qu'un sous-ensemble de gènes de l'autisme sont les cibles communes des deux", a déclaré M. Zhou dans son exposé. Mais globalement, l'analyse a révélé que la plupart des variantes héréditaires ne se trouvent pas dans les principaux gènes de l'autisme connus, dont la plupart ont été identifiés parce qu'ils sont fréquemment porteurs de mutations de novo chez les personnes autistes.

"Les résultats sont précieux", déclare Jonathan Coleman, maître de conférences en génétique statistique au King's College de Londres au Royaume-Uni, qui n'a pas participé au programme. "Elles représentent un net progrès dans notre compréhension de la problématique des variantes de novo dans l'autisme, et j'ai personnellement trouvé instructive la distinction entre les variantes de novo (les gènes supérieurs représentent une grande partie du signal) et les variantes héritées (les gènes supérieurs ne représentent pas le signal)".

"L'étude fait un bon travail en s'appuyant sur les études génomiques existantes publiées sur l'autisme", déclare Megan Dennis, professeur adjoint de biochimie et de médecine moléculaire à l'université de Californie, Davis MIND Institute, qui n'a pas participé aux travaux mais qui collabore avec SPARK. "Comme nous atteignons des nombres plus importants et que nous disposons également de données sur les séquences des familles, cela nous permet de commencer enfin à analyser les effets de novo par rapport aux effets héréditaires - ce qui permet d'identifier l'un des premiers gènes avec des mutations héréditaires. J'ai également apprécié l'analyse qui a permis de supprimer les gènes connus [de l'autisme], ce qui nous a permis de comprendre le risque génétique restant, ce qui justifie un séquençage plus poussé et la poursuite de l'exploitation de ces ressources."

"En général, en raison de la nature complexe et hétérogène de l'autisme, il est difficile d'avoir une nouvelle étude à grand impact. Chaque étude continue de s'appuyer sur les précédentes. C'est vraiment bien de voir que des gènes sûrs [de l'autisme] continuent à apparaître dans ces études, et que de nouveaux gènes apparaissent peu à peu (et qu'il reste encore du travail à faire)", déclare Dennis.

Des répétitions supplémentaires : Les filles autistes ont plus de répétitions dans le gène qui est muté dans le syndrome de l'X fragile que les sœurs non autistes des personnes autistes. Il n'en va pas de même pour les garçons autistes et les frères non autistes.

Alex Chubick, un étudiant diplômé du laboratoire de Roel Ophoff à l'Université de Californie, Los Angeles, a présenté les résultats non publiés le 26 octobre.

De nombreuses personnes atteintes du syndrome de l'X fragile sont autistes, et la plupart ont un handicap intellectuel. Cette affection survient lorsqu'une partie du gène FMR1 présente des répétitions supplémentaires - plus de 200. La plupart des gens ont moins de 50 répétitions, mais certains en ont entre 50 et 200, ce qu'on appelle une prémutation.

Les chercheurs ont analysé le génome de 2 024 garçons autistes et de 317 filles autistes, ainsi que celui de leurs parents et de leurs frères et sœurs. Aucun membre du groupe ne présente une mutation FMR1 complète. Mais les filles autistes sont surreprésentées parmi celles qui présentent une prémutation : 23 filles autistes, soit plus de 7 %, présentent une prémutation, contre 40 sœurs non atteintes, soit 4 %. Le taux de prémutations est plus faible - environ 1,5 % - chez les garçons autistes et les frères non atteints.

"La différence entre les sexes signalée ici est une nouvelle qui doit être approfondie et expliquée, et confirmée par des données supplémentaires qui seront mises à disposition", déclare Dejan Budimirovic, professeur adjoint de psychiatrie et de sciences du comportement à l'université Johns Hopkins de Baltimore, dans le Maryland. "Les hommes (et non les femmes) ayant une prémutation FMR1 présentent une fréquence plus élevée d'autisme, selon les données publiées."

Impact différentiel : De rares variantes génétiques héréditaires et des mutations spontanées contribuent à l'autisme mais peuvent influencer différemment la probabilité de la condition chez les garçons et les filles.

Danny Antaki, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Jonathan Sebat à l'Université de Californie, San Diego, a présenté les résultats non publiés le 26 octobre.

Les chercheurs ont analysé 10 218 génomes entiers et 27 158 exomes entiers de plus de 11 000 familles dont au moins un membre est autiste. Les données font partie du consortium SPARK et de la Simons Simplex Collection.

L'étude montre que les personnes autistes qui ne présentent pas de variantes de novo perturbant les gènes ont des variantes héréditaires plus rares que celles qui présentent des mutations spontanées. Et les origines génétiques de l'autisme diffèrent en fonction de certains traits des parents : les personnes dont l'autisme est lié à une mutation de novo ont généralement des parents plus âgés et plus instruits, tandis que les autistes porteurs de mutations héréditaires ont des parents plus jeunes et moins instruits.

Les garçons et les filles autistes présentent des quantités similaires de mutations héréditaires. Mais par rapport aux témoins du même sexe, les filles autistes ont hérité de leur mère la plupart de leurs variantes liées à l'autisme, tandis que les garçons ont hérité davantage de leur père. Dans l'ensemble, les filles ont plus de mutations que les garçons, ce qui prouve la théorie de l'effet protecteur des femmes, explique Antaki. La différence était la plus importante pour les mutations de novo, une constatation qui va dans le sens des études précédentes 1.

"Les mutations héréditaires contribuent au risque d'autisme, et leur variabilité et leur gravité dépendent de leur charge globale", déclare Santhosh Girirajan, professeur associé de génomique à l'université d'État de Pennsylvanie à University Park, qui n'a pas participé aux travaux. "Une transmission mère-fille plus élevée est une nouvelle observation", dit-il, et cela suggère que les femmes ont une plus grande tolérance aux mutations que les hommes.

Des études antérieures ont montré que les mères sont plus susceptibles de transmettre des variantes à leurs fils autistes que les pères, ajoute-t-il. "Mais ces études n'étaient pas assez convaincantes. Je pense que cette étude apporte des éléments supplémentaires et confirme qu'il n'y a pas un seul thème de recherche sur l'autisme, mais plutôt plusieurs qui changent avec la découverte".

Régulateur de gènes : Les mutations dans les "régions non codantes" du génome qui régulent les gènes de l'autisme peuvent jouer un rôle dans cette condition.

Evin Padhi, un étudiant diplômé du laboratoire de Tychele Turner à l'Université de Washington à St. Louis, a présenté les résultats non publiés le 30 octobre 2.

Les chercheurs ont ré-analysé les variantes de novo trouvées dans les séquences du génome entier de personnes autistes provenant de 2 671 familles qui font partie de la collection Simons Simplex. Ils se sont concentrés sur les variantes qu'ils ont trouvées dans des régions non codantes appelées "enhancers" - des sections du génome qui peuvent réguler la transcription d'un gène. Ils ont limité leur analyse à 544 activateurs connus pour être actifs dans le cerveau des embryons de souris et que les humains partagent.

Ils ont identifié deux amplificateurs qui portent des variantes chez trois personnes autistes sans lien de parenté. L'un d'eux, appelé hs2333, contrôle l'expression d'un gène de l'autisme supérieur appelé DYRK1A, selon une étude de 20193.

Pour mieux comprendre l'autre amplificateur, connu sous le nom de hs737, les chercheurs ont examiné un ensemble de données de grandes mutations appelées variations du nombre de copies, trouvées chez 29 085 personnes souffrant d'un trouble du développement neurologique et chez 19 584 témoins. Un nombre important de personnes atteintes d'une affection avaient une variante du nombre de copies qui chevauchait hs737 ; aucun des témoins n'en avait.

"Cela commence à mettre en évidence le fait que cet élément n'est pas vraiment capable de tolérer ce type de variation sans une sorte de trouble neurodéveloppemental qui l'accompagne", a déclaré M. Padhi dans son exposé.

Des analyses supplémentaires de cellules cultivées ont suggéré à M. Padhi et à ses collègues que le stimulateur contrôle l'expression de l'EBF3, un gène établi impliqué dans les troubles du développement neurologique.

L'EBF3 est exprimé dans un large éventail de tissus de l'organisme. Les mutations de ce gène peuvent provoquer l'hypotonie, l'ataxie et le syndrome de développement retardé (HADDS), un trouble neurodéveloppemental qui s'accompagne parfois d'autisme.

Les trois personnes de la nouvelle étude qui présentent des mutations du gène hs737 sont des garçons ou des hommes autistes souffrant de problèmes moteurs ou d'un faible tonus musculaire, tous atteints du HADDS. Aucun d'entre eux n'a de déficience intellectuelle. Ils ne présentent pas non plus d'autres modifications génétiques associées à l'autisme.

"Nous pensons que les mutations du hs737 jouent un rôle important chez ces personnes", a déclaré M. Padhi.

Lisez les comptes rendus de la réunion annuelle 2020 de l'American Society of Human Genetics.

Références:

  1. Polyak A. et al. Genome Med. 7, 94 (2015) PubMed
  2. Padhi E.M. et al. bioRxiv doi: 10.1101/2020.08.28.270751 (2020) Abstract
  3. Jung I. et al. Nat. Genet. 51, 1442-1449 (2019) PubMed

spectrumnews.org  Traduction de "Analysis combining variants, conditions uncovers hundreds of neurodevelopmental genes"

Une analyse combinant des variantes, des conditions découvre des centaines de gènes du développement neurologique
par Laura Dattaro / 2 novembre 2020

L'analyse conjointe de différents changements génétiques a permis de relier fortement 71 gènes à l'autisme.

Un groupe d'hélices d'ADN est visible en noir © ktsimage / iStock Un groupe d'hélices d'ADN est visible en noir © ktsimage / iStock
La première analyse génétique à inclure de multiples types de variantes provenant de personnes autistes ou souffrant d'autres troubles du développement neurologique a révélé des centaines de gènes qui pourraient être liés au développement neurologique. Elle suggère également qu'un sous-ensemble de ces gènes est plus fortement lié à l'autisme qu'aux autres troubles.

Les chercheurs ont présenté ces travaux non publiés vendredi lors de la conférence 2020 de l'American Society of Human Genetics, qui se déroule virtuellement en raison de la pandémie de coronavirus.

Les travaux précédents ont été largement axés sur les mutations de novo, ou spontanées, qui peuvent représenter une part importante de la probabilité qu'une personne soit autiste, ainsi que sur de rares variantes héréditaires.

Les nouveaux travaux sont les premiers à inclure dans un modèle ces mutations ainsi que d'autres types de modifications génétiques : des variantes à un seul nucléotide, dans lesquelles une "lettre" d'ADN est échangée contre une autre ; de petites insertions ou suppressions de lettres, appelées "indels" ; des variations du nombre de copies, ou des changements dans le nombre de fois qu'un ou plusieurs gènes apparaissent dans le génome d'une personne ; et des modifications qui raccourcissent la région codante d'un gène, appelées "variantes de troncation des protéines".

"En nous concentrant sur un seul [type de mutation], nous nous concentrons sur les arbres, mais nous passons à côté de la forêt", explique Jack Fu, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Michael Talkowski à l'université de Harvard, qui a présenté les travaux. "Nous ne comprenons pas l'architecture génomique et toutes les subtilités de la condition".

L'architecture génétique

Les chercheurs ont analysé des séquences d'exomes - la région codant pour les protéines du génome - de 215 584 individus. Les données comprennent 14 922 personnes autistes, 5 470 de leurs frères et sœurs non autistes et 28 577 parents du consortium SPARK, qui collecte des informations génétiques auprès de 50 000 familles ayant au moins un enfant autiste, ainsi que des témoins. (SPARK est financé par la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum).

Ils ont également analysé 5 556 personnes autistes et 17 885 témoins non apparentés du consortium de séquençage de l'autisme, ainsi que 31 058 trios parents-enfants de la cohorte des troubles du développement (DDD). L'autisme en tant que tel n'est pas inclus dans l'étude DDD, mais certains des enfants de la cohorte peuvent en être atteints, car il est souvent associé à des retards de développement.

Les chercheurs ont identifié 71 gènes qui semblent être fortement associés à l'autisme ; dans 87 % d'entre eux, plusieurs types de variantes contribuent à la probabilité d'être autiste. Ils ont également établi un lien entre 352 gènes et les troubles du développement neurologique en général.

Ils ont trouvé plus de gènes qu'ils ne l'auraient prévu en doublant la taille de l'échantillon sans avoir à évaluer séparément les différents types de variantes, ce qui démontre la puissance de la méthode, explique M. Fu.

"Il s'agit d'un nouveau catalogue de gènes passionnant qui, nous l'espérons, pourra catalyser la recherche et la compréhension futures", a déclaré M. Fu dans son exposé.

Dans plus des trois quarts des gènes, des mutations de novo - en particulier des variantes tronquant les protéines - ont expliqué au moins une partie du lien avec les conditions de développement neurologique, ce qui est cohérent avec les travaux précédents. Mais dans 61 gènes, l'association était exclusivement due à une sorte de variante à un seul nucléotide appelée variante de faux-sens.

Il y a plus de chevauchement des gènes entre les groupes spécifiques à l'autisme qu'entre les cohortes d'autisme et les cohortes plus larges de retard de développement. Mais l'analyse ne permet pas encore de déterminer si un gène individuel est plus fortement associé à un groupe ou à l'autre. L'équipe prévoit d'évaluer quels gènes associés à l'autisme sont nouveaux.

La méthode permettra d'identifier les variantes et les gènes qui ont un effet plus subtil sur l'autisme, explique M. Talkowski, professeur associé de neurologie à l'université de Harvard.

"Au fur et à mesure que nous faisons progresser nos méthodes et la taille des échantillons, nous commençons à comprendre de plus en plus l'architecture génétique de l'autisme", dit-il. Les résultats sont "incroyablement éclairants en ce qui concerne l'origine de la majeure partie du risque relatif de l'autisme dans la région de codage". Nous commençons à nous rapprocher de cette région, là où nous ne pouvions pas le faire auparavant".


spectrumnews.org Traduction de "First analysis of African autism cohort reveals millions of new variants"

La première analyse de la cohorte des Africains autistes révèle des millions de nouvelles variantes
par Laura Dattaro / 29 octobre 2020

Les séquences du génome de l'une des premières cohortes de recherche d'enfants africains autistes et de leurs familles ont révélé plus de 4 millions de nouvelles variantes génétiques, dont certaines se trouvent dans des gènes qui n'étaient pas encore liés à cette condition.

Les chercheurs ont présenté ces résultats non publiés lundi lors de la conférence 2020 de l'American Society of Human Genetics, qui se tient virtuellement en raison de la pandémie de coronavirus.

La recherche sur la génétique de l'autisme - tout comme la recherche sur la génétique en général - s'est concentrée en grande majorité sur les personnes d'origine européenne. Ce que les chercheurs apprennent en étudiant ces populations peut s'appliquer à toutes les personnes autistes, mais cela crée une " loupe étroite " pour comprendre la condition, déclare la chercheuse principale Maria Chahrour, professeure adjointe de génétique et de neurosciences à l'Université du Texas Sud-Ouest à Dallas.

"En tant que communauté de la génétique, nous reconnaissons ce besoin massif de diversité dans les études génomiques", dit Mme Chahrour. "La perte de diversité génétique dans les études actuelles limite la portée de notre compréhension".

En 2015, Chahrour a commencé à recruter des participants parmi les diverses populations de Dallas pour étudier la génétique de l'autisme. Elle a obtenu des résultats auprès de personnes d'origines diverses - y compris des familles ayant récemment immigré d'Afrique.

Mais certains s'inquiétaient de la confidentialité de leurs données génétiques, des injustices raciales commises dans le passé par les chercheurs et les prestataires médicaux, et de la stigmatisation de l'autisme dans leurs communautés, explique Mme Chahrour. Ils voulaient participer à une étude dans laquelle ils pourraient contribuer à créer des règles.

Chahrour a donc conçu la nouvelle étude en partenariat étroit avec une femme de la cohorte et le Joy Autism Center d'Addis-Abeba, en Éthiopie.

De nouvelles variantes

Le groupe de 116 participants de Chahrour comprend 31 personnes autistes - dont 7 filles - ainsi que leurs frères et sœurs et leurs parents. Toutes les familles vivent aux États-Unis mais ont immigré d'Afrique, principalement d'Éthiopie ou d'Érythrée. Une famille est originaire du Kenya.

Parmi les enfants autistes, 11 ont une déficience intellectuelle, 8 souffrent d'un trouble de l'attention avec hyperactivité et 3 ont des crises d'épilepsie.

Chahrour et son équipe ont séquencé l'ensemble du génome de chaque personne de la cohorte. Ils ont trouvé plus de 4 millions de variantes qui n'avaient jamais été signalées dans les bases de données génétiques auparavant. Certaines de ces variantes se trouvent dans des gènes qui n'ont pas été précédemment liés à l'autisme ou à d'autres troubles du développement neurologique, ce qui offre aux chercheurs de nouveaux gènes de risque potentiel à étudier.

"C'est uniquement parce qu'il y a un tel manque de séquençage des populations africaines", explique M. Chahrour.

Ils ont utilisé une technique appelée "cartographie des mélanges" qui permet d'analyser les origines des variantes de lignées distinctes - dans ce cas, africaines et eurasiennes. Cette cartographie pourrait aider les chercheurs à identifier les zones du génome qui sont pertinentes pour l'autisme et qui sont spécifiques aux personnes d'origine africaine.

C'est une bonne chose que les chercheurs ajoutent de nouvelles populations aux études génétiques, déclare Stormy Chamberlain, professeur associé de génétique et de sciences du génome à l'université du Connecticut à Farmington, qui n'a pas participé aux travaux. Mais pour comprendre à quel point une variante est rare et si elle contribue à l'autisme, les chercheurs devront comparer leur cohorte avec un grand groupe de personnes non autistes d'ascendance similaire, dit-elle.

Les efforts déployés pour créer de telles cohortes comprennent une analyse récente du génome entier de 426 personnes appartenant à 50 groupes ethnolinguistiques différents en Afrique, qui a permis de découvrir 3 millions de nouvelles variantes génétiques 1.

Mme Chahrour prévoit de continuer à ajouter des familles à sa cohorte, et d'explorer la fonction des variantes et des gènes identifiés jusqu'à présent.

L'augmentation de la représentation des populations africaines dans la recherche génétique pourrait, à terme, aider davantage de personnes à obtenir un diagnostic génétique de leur autisme, dit-elle. Cela peut également permettre aux chercheurs de mieux comprendre cette condition, compte tenu notamment de la grande diversité génétique des personnes originaires de ce continent.

"L'étude souligne le pouvoir de la génomique africaine pour éclairer les troubles complexes", déclare Mme Chahrour. "En ne considérant qu'une population particulière comme nous l'avons fait, cela laisse le tableau entier de la diversité génétique humaine incomplet".

Références:

  1. Choudhury A. et al. Nature 586, 741-748 (2020) Full text

L'âge des parents joue un petit rôle dans les grandes mutations liées à l'autisme

Les parents plus âgés - les pères en particulier - ne sont pas plus susceptibles que les plus jeunes de transmettre de grandes mutations génétiques à leurs enfants.

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