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Billet de blog 6 juil. 2021

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Le lien entre l'autisme et le remodelage de la chromatine : explications

Les gènes qui interviennent dans le "remodelage de la chromatine" peuvent intervenir notamment dans l'autisme. Fonctionnement, facteurs environnementaux;, traitements envisagés.

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spectrumnews.org Traduction de "Autism’s link to chromatin remodeling, explained" par Giorgia Guglielmi / 6 juillet 2021

Economiseurs d'espace : Mis bout à bout, les chromosomes de votre cerveau s'étendraient de la terre au soleil. © Images de biologie / Science Photo Library

La recherche sur l'autisme s'est longtemps concentrée sur les gènes impliqués dans la formation des neurones et la fonction des synapses. Les mutations dans ces gènes ont été les premières à être solidement liées à la condition et à ses traits. Au cours de la dernière décennie, cependant, plusieurs études ont mis en évidence une deuxième catégorie de gènes : ceux qui interviennent dans le remodelage de la chromatine - le complexe d'ADN et de protéines qui constitue les chromosomes.

Ces "régulateurs de la chromatine", qui peuvent influencer l'activation ou la désactivation d'autres gènes, sont parfois mutés chez les personnes autistes ou atteintes d'autres troubles du développement neurologique. Les scientifiques commencent tout juste à comprendre comment ces mutations peuvent altérer le développement du cerveau.

Pourquoi le remodelage de la chromatine est-il important ?

Si les chromosomes d'une seule cellule humaine étaient étirés et réunis bout à bout, leur ADN mesurerait environ 1,5 mètre de long. Pour tenir à l'intérieur d'un noyau dont la largeur ne dépasse pas un dixième d'un cheveu humain, le brin d'ADN s'enroule autour des protéines histones pour former une série de structures ressemblant à des billes appelées nucléosomes. L'ensemble de ces billes constitue la chromatine.

Lorsqu'un brin d'ADN est serré dans un nucléosome, il est inaccessible aux protéines qui activent et désactivent les gènes par le biais d'un processus appelé transcription. Pour que les cellules expriment les bons gènes au bon moment, leur ADN doit passer de bobines serrées à des bobines plus lâches, un processus réalisé par un groupe de protéines appelées complexes de remodelage de la chromatine.

Les mutations de certains composants de ces complexes ont été associées non seulement à l'autisme, mais aussi au cancer, à la schizophrénie, à la déficience intellectuelle et à d'autres pathologies. La structure de la chromatine est également régulée par des enzymes qui ajoutent ou enlèvent des étiquettes chimiques spécifiques sur l'ADN et les protéines histones. Des mutations de certaines de ces enzymes ont été découvertes chez des personnes autistes ou présentant une déficience intellectuelle.

Comment savons-nous que le remodelage de la chromatine est lié à l'autisme ?

Les gènes impliqués dans la régulation de la chromatine sont perturbés beaucoup plus souvent chez les enfants autistes que chez leurs frères et sœurs non affectés, selon quatre grandes études de séquençage publiées en 2012. Les mutations d'un de ces gènes, appelé CHD8, pourraient expliquer jusqu'à 0,4 % des cas d'autisme, selon une autre étude.

En fait, la liste des gènes les plus sûrement liés à l'autisme, glanée à partir d'efforts plus récents de séquençage à grande échelle, comprend CHD8 et d'autres régulateurs de la chromatine, tels que ARID1B, ASH1L, KMT2A et SETD5. Même les mutations dans les portions non codantes des génomes des personnes autistes semblent affecter la structure de la chromatine.

Certains régulateurs de la chromatine liés à l'autisme, dont ACTL6B, font partie d'un complexe de remodelage de la chromatine appelé BAF. Les mutations de l'ACTL6B sont récessives, ce qui signifie qu'elles ne sont nuisibles que lorsqu'une personne hérite de deux copies. La plupart des autres mutations des remodelages de la chromatine impliquées dans l'autisme ne sont pas héritées mais surviennent spontanément dans l'ovule, le sperme ou un ovule fécondé.

Comment les mutations des facteurs de remodelage de la chromatine conduisent-elles à l'autisme ?

Ce n'est pas clair. Les scientifiques soupçonnent que les régulateurs de la chromatine sont importants pour le développement du cerveau. En régulant l'expression des gènes, le remodelage de la chromatine pourrait influencer la formation et la différenciation des neurones. En accord avec cette idée, une vaste étude de 2019 a révélé un réseau de gènes liés à l'autisme qui sont impliqués dans le remodelage de la chromatine pendant la croissance de nouveaux neurones.

La protéine codée par CHD8, l'un des gènes les plus fréquemment mutés chez les personnes autistes, inhibe la fonction d'une importante protéine de signalisation appelée bêta-caténine. Et les mutations d'un groupe de gènes comprenant CHD8 semblent augmenter la connectivité entre les zones du cerveau impliquées dans le traitement sensoriel. Les autistes présentant des mutations de CHD8 ont souvent une déficience intellectuelle et une tête plus grosse que la moyenne. Les mutations de CHD8 peuvent affecter la croissance du cerveau en contrôlant la prolifération des cellules qui donnent naissance aux neurones dans le cortex, la couche externe du cerveau.

Le complexe BAF a également des liens intrigants avec le développement du cerveau. Des parties d'un régulateur de chromatine spécifique des neurones, appelé nBAF, sont mutées dans l'autisme, et les chercheurs ont montré que la perte d'un composant BAF exprimé dans les progéniteurs neuronaux peut perturber la formation de nouveaux neurones chez la souris. Les rongeurs dépourvus d'un composant BAF exprimé dans les neurones matures présentent un développement neuronal essentiellement normal, mais leurs cellules cérébrales ne se développent pas en réponse à l'activité comme le font les neurones typiques. Cela entraîne des comportements de type autistique et des déficits dans la mémoire spatiale et la reconnaissance des objets.

Qu'en est-il des mutations des enzymes qui modifient les histones ?

Les modifications chimiques peuvent altérer la structure des protéines histones, changeant la façon dont les gènes sont exposés et déroulés pour être lus. Les modèles génomiques d'une de ces modifications, connue sous le nom de marqueur acétyle, diffèrent entre le cerveau de certaines personnes autistes et celui de témoins.

En effet, des mutations dans les enzymes qui ajoutent et retirent des étiquettes chimiques des histones ont été associées à l'autisme et à d'autres troubles du développement neurologique. Par exemple, SETD5, un des principaux gènes de l'autisme, code pour une enzyme qui ajouterait un groupe méthyle à une histone spécifique, modifiant ainsi l'expression de centaines d'autres gènes. Selon les chercheurs, les neurones de souris dépourvus d'une copie de SETD5 établissent moins de connexions que les neurones témoins.

Les facteurs environnementaux interagissent-ils avec les facteurs de risque génétiques pour modifier la structure de la chromatine ?

Les scientifiques savent que la consommation d'alcool ou de médicaments tels que le valproate, un médicament contre l'épilepsie, pendant la grossesse peut modifier la structure de la chromatine chez le fœtus. Des souris femelles exposées au retardateur de flamme polybromodiphényléther (PDBE) avant leur naissance présentaient des niveaux réduits de méthylation de l'ADN - une altération chimique de l'ADN qui modifie l'expression des gènes - et des problèmes d'apprentissage et de mémoire. Certains de ces problèmes semblent s'aggraver après une exposition au PDBE dans un modèle de souris du syndrome de Rett, une affection rare souvent accompagnée d'autisme. Ces souris présentent une mutation de MECP2, une protéine qui se lie aux régions méthylées de l'ADN et régule l'expression d'autres gènes. Il est donc possible que les gènes et l'environnement se combinent pour modifier la structure de la chromatine, ce qui entraîne des changements dans l'expression des gènes et le comportement.

Les médicaments qui modifient le remodelage de la chromatine pourraient-ils contribuer à atténuer certains traits de l'autisme ?

Peut-être. Les composés qui influencent le remodelage de la chromatine sont utilisés dans le traitement du cancer, et certains se sont révélés prometteurs pour l'autisme également. Par exemple, un médicament anticancéreux qui bloque une famille d'enzymes appelées HDAC, qui enlèvent les étiquettes acétyles des histones, peut atténuer certaines caractéristiques de l'autisme chez des souris auxquelles il manque une partie de SHANK3 - un gène muté chez 2 % des personnes autistes.

Les souris dépourvues de SHANK3 ont une quantité trop importante d'une protéine HDAC spécifique et moins de groupes acétyles dans leur cerveau que les souris témoins. Les souris présentent également une expression accrue de deux enzymes modificatrices d'histone, EHMT1 et EHMT2, qui ont été associées à l'autisme et à des troubles similaires. L'administration aux souris d'un composé qui inhibe les enzymes EHMT a augmenté l'intérêt social des animaux, mais n'a pas eu d'effets sur la fonction motrice, l'anxiété ou les comportements répétitifs.

Comme le remodelage de la chromatine se produit dans tous les types de cellules, les composés qui le bloquent ont souvent des effets secondaires indésirables. À la recherche d'alternatives plus sûres, les chercheurs explorent d'autres stratégies pour cibler la chromatine. Une approche prometteuse tire parti de la technologie d'édition de gènes CRISPR pour modifier les étiquettes chimiques du génome qui contrôlent la structure de la chromatine et l'expression des gènes. Cette approche pourrait contribuer à contrôler l'activité des gènes liés à l'autisme et à atténuer certaines des caractéristiques de cette condition.

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