WIKI "Spectrum " : deux gènes candidats, SHANK3 et CHD8

Deux gènes favoris pour l'autisme, le SHANK3 et le CHD8

En complément de l'article Un enregistrement génétique récolte une moisson de nouveaux gènes de l’autisme, traduction d'articles du Wiki de Spectrum. Précédemment : Séquençage de l'ADN - Exome. A suivre

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SHANK3

SHANK3 est un des gènes favoris pour expliquer l’autisme, avec des mutations qui se produisent quelque part entre 1 et 2% chez les individus ayant des troubles du spectre de l’autisme. SHANK3 encode une protéine qui est essentielle pour le bon fonctionnement de la synapse, le carrefour entre les neurones.

Pertinence pour l'autisme

Les mutations du SHANK3, aussi bien spontanées qu’héréditaires, inhibent la fonction de la protéine, qui forme un échafaudage pour coordonner les autres protéines à la synapse. Parmi d’autres fonctions, elle protège le récepteur d’un messager chimique appelé glutamate du côté réception de la synapse. La signalisation du glutamate est nécessaire pour mettre en place l’apprentissage et la mémoire. Des déséquilibres touchant la signalisation du glutamate ont été invoqués dans l’autisme.

Le SHANK3 se situe dans la zone chromosomique 22q13, qui est supprimée chez les individus atteints du syndrome de Phelan-Mc Dermid, un trouble caractérisé par une déficience intellectuelle importante et par un retard du langage, qui va souvent de pair avec l’autisme.

Une étude publiée en juin 2013 dans Molecular Autism a observé que la majorité des personnes chez qui il manquait une copie fonctionnelle du gène SHANK3 étaient à la fois concernées par l’autisme et une déficience intellectuelle importante. (1)

Les chercheurs ont fait pour la première fois le lien entre ce gène et l’autisme en 2007, quand ils ont découvert que plusieurs enfants autistes étaient porteurs de mutations du SHANK3. (2) Plusieurs études ont depuis lors relevé des mutations du SHANK3 chez des personnes autistes. (3, 4, 5) Les mutations décrites jusqu’ici vont de suppressions du gène entier à de légers changements qui remplacent les acides aminés individuels.

Depuis la fin 2010, rien moins que cinq lignées de souris porteuses d’une mutation du SHANK3 ont été constituées, avec différentes parties de la protéine perturbée chez les différents modèles. (6) Cet effort conséquent reflète en partie l’importance de SHANK3 dans le cerveau, et en partie sa structure complexe. Chaque modèle souris montre des traits de type autistique différents, allant d’interactions sociales anormales à une toilette obsessionnelle.

Références :

  1. Soorya L. et al. Mol. Autism 4, 18 (2013) PubMed
  2. Durand C.M. et al. Genet. 39, 25-27 (2007) PubMed
  3. Gauthier J. et al. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 150B, 421-424 (2009) PubMed
  4. Moessner R. et al. Am. J. Hum. Genet. 81, 1289-1297 (2007) PubMed
  5. Boccuto L. et al. Eur. J. Hum. Publication électronique avant impression (2012) PubMed
  6. Bozdagi O. et al. Mol. Autism. Publication électronique avant impression (2010) PubMed

Source : https://www.spectrumnews.org/wiki/shank3/ Traduction lulamae

  1. Genetics: More SHANK3 mutations in mild autism cases
  2. Molecular mechanisms: SHANK3 mutants function at the synapse
  3. Video: From mice to men and back again
  4. SHANK3 mice comparisons reveal array of differences
  5. Researchers debut autism mouse model lacking SHANK3
  6. Rigorous study catalogs features of Phelan-McDermid syndrome

CHD8

Le CHD8 est un candidat favori pour le risque d’autisme ; il pourrait représenter un sous-type génétique spécifique de l’autisme.

Qu’est-ce que le CHD8 ?

Placé sur le long bras du chromosome 14, en position 11.2, le CHD8 fait partie de la famille de protéines de liaison du chromodomaine hélicase-ADN. Le CHD8 code pour un facteur de remodelage de la chromatine dépendant de l’ATP qui se lie à la β-caténine et influence négativement la régulation de la signalisation de la Wnt. Le CHD8 régule l’expression d’un réseau de gènes, comprenant d’autres gènes à risque pour l’autisme, et joue peut-être un rôle important dans le développement cérébral du fœtus. (1, 2, 3) Le CHD8 est largement exprimé partout dans le cerveau adulte, mais son expression semble la plus élevée au début de la période prénatale du développement humain.

Pertinence pour l’autisme

Le CHD8 compte parmi des centaines de gènes qui contribuent à l’autisme. La forte hétérogénéité de ce trouble a rendu historiquement difficile le fait d’impliquer des gènes individuels dans l’étiologie de l’autisme en utilisant des approches traditionnelles pour la découverte des gènes, toutefois les technologies de séquençage nouvelle génération ont commencé à éclaircir une partie de la complexité génétique de l’autisme. Le fait d’utiliser le séquençage de l’exome entier avec d’importantes cohortes d’autistes a permis la détection de modifications infimes et rares de gènes à risque de l’autisme à fort indice de confiance. Le CHD8 a ainsi émergé comme un candidat favori pour le risque d’autisme, à travers plusieurs études de recherche génétiques qui ont posé des jalons. Le séquençage de l’exome de 209 enfants autistes par le biais de la Simon Simplex Collection (SSC) par O’ Roak et coll. a fait apparaître des mutations récurrentes de perte fonctionnelle (LOF) dans deux gènes seulement, l’un des deux étant le CHD8 (4). Dans une étude concomitante, Talkovski et coll. ont séquencé des anomalies chromosomiques symétriques (BCA) chez un groupe d’individus avec des troubles du développement, et ont découvert une perturbation unique concernant le CHD8 chez un individu qui avait reçu le diagnostic d’autisme. (5) En adoptant la méthode d’une sonde à inversion moléculaire (MIP) adaptée, O’Roak et coll. ont ciblé 44 gènes candidats chez 2 446 individus autistes dans la banque SSC, et ont identifié huit personnes qui présentaient des mutations tronquées récurrentes du CHD8. (6) Dans l’ensemble, 0,35% des participants au SSC se sont trouvés à avoir une mutation du CHD8. Les études de recherche fournissent des preuves conséquentes de la participation du CHD8 au risque d’autisme.

Vingt-quatre gènes répondent actuellement aux critères de SFARI Gene pour être reconnus gènes à indice de confiance élevé du risque d’autisme. La recherche estime que de probables mutations perturbant les gènes (LGD), parmi lesquels le CHD8, expliquent environ 10 % des cas d’autisme simplex.

Le phénotype CHD8

Pour mieux comprendre les relations compliquées entre le phénotype clinique de l’autisme et son génotype, des approches novatrices pour étudier la génétique de l’autisme ont été proposées. Une de ces méthodes est l’approche « génotype d’abord », dans laquelle on définit les individus par des mutations spécifiques des gènes, puis ils sont rappelés pour un phénotypage complet en clinique. En appliquant cette méthode à l’autisme afin de déterminer si le CHD8 représente un sous-type génétique spécifique à l’autisme, Bernier et ses collègues ont repris le séquençage du CHD8 chez 3 750 enfants autistes ou ayant un retard du développement, identifiant ainsi 15 mutations tronquées indépendantes. La majorité de ces mutations (13/15) étaient de novo, et aucune mutation perturbatrice n’a été observée dans un groupe de contrôle importants de frères et sœurs non autistes. Huit sujets ont été recontactés par la suite et ont participé à une étude de qualification complète et structurée.

Les données provenant de ce groupe ont été croisées avec l’information fournie par les rapports cliniques sur sept sujets ayant participé précédemment. Un profil phénotypique clair est ressorti de l’étude de cette cohorte. Treize sur les quinze individus (87%) répondaient à des critères stricts de diagnostic de l’autisme. 80% des personnes avaient une macrocéphalie, taux significativement plus élevé que celui observé chez les participants de SSC qui n’avaient pas de mutations du CHD8. Les données sur la rapidité de développement du périmètre crânien indiquaient une croissance précoce du crâne dans les deux premiers mois suivant la naissance, avec un développement régulier du volume de la tête jusqu’au 97e centile au cours des premières années. Des traits faciaux similaires et différents de manière marquée ont été également notés, comme un front proéminent, des yeux écartés, un nez large avec le bout du nez plein, et un menton pointu. La majorité (80%) des sujets faisaient état de problèmes gastro-intestinaux, en premier lieu d’un problème important de constipation. Des problèmes de sommeil, particulièrement des problèmes d’endormissement, étaient aussi souvent rapportés. Le handicap cognitif était visible, mais variait largement, avec quelques individus dans les limites normales. Neuf patients présentaient une déficience intellectuelle co-occurrente.

Les études sur les animaux confirment de même un phénotype courant de mutations perturbatrices du CHD8. Aussi bien le poisson-zèbre que les souris modèles reprennent des aspects du phénotype humain. Des souris avec des mutations du CHD8 présentent une macrocéphalie et des anomalies crânio-faciales, de même que des déficits d’apprentissage et de mémorisation. (7, 8, 9) Certaines études ont établi que ces souris mutantes faisaient preuve de caractéristiques comportementales s’apparentant à l’autisme, à savoir l’anxiété, le comportement répétitif et de légères différences dans le comportement social. D’autres études basées sur les souris n’ont pas identifié les mêmes handicaps sociaux, ce qui peut refléter des différences dans la méthodologie de l’étude. On trouve chez le poisson-zèbre morphant un développement de macrocéphalie et la présence de problèmes de motilité gastro-intestinale, semblables aux problèmes de constipation dont témoignaient les humains avec des perturbations du CHD8.

De futures études poursuivant la définition des sous-types génétiques de l’autisme en liant les phénotypes cliniques aux étiologies génétiques spécifiques aideront à affiner le spectre de l’autisme et permettront de viser des traitements et des thérapies.

Références :

  1. Barnard R.A. et al. Front. Neurosci. 9, 477 (2015) PubMed
  2. Bernier R. et al. Cell. 158, 263-76 (2014) PubMed
  3. Cotney J. et al. Nat. Commun. 6, 6404 (2015) PubMed
  4. O'Roak B.J. et al. Nature. 485, 246-50 (2012) PubMed
  5. Talkowski M.E. et al. Cell. 149, 525-37 (2012) PubMed
  6. O'Roak B.J. et al. Science. 338, 1619-22 (2012) PubMed
  7. Katayama Y. Nature. 537, 675-79 (2016) PubMed
  8. Platt R.J. et al. Cell Rep. 19, 335-50 (2017) PubMed
  9. Gomper A.L. et al. Nat. Neurosci. 20, 1062-73 (2017) PubMed

Source : https://www.spectrumnews.org/wiki/chd8/ Traduction lulamae

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