La sélection du partenaire peut amplifier des variantes rares chez les enfants

Voir article du 19 juin 2023

Autisme : accouplement sélectif et parenté génétique des parents déterminants

Une étude sur les conséquences génétiques de la mise en couple de personnes ayant un profil similaire : syndrome du geek, augmentation des probabilités...

spectrumnews.org Traduction de "Partner selection may amplify rare variants in children"- 6 juillet 2022 - Calli McMurray

Les partenaires qui partagent des traits similaires d'une condition donnée, telle que l'autisme, peuvent concentrer des variantes génétiques rares chez leurs enfants, augmentant ainsi la probabilité d'avoir un enfant présentant cette condition, selon une nouvelle étude publiée en avant-première.

Le choix du partenaire peut "les amener à franchir le point de basculement pour que leur progéniture développe la condition elle-même", déclare John Constantino, professeur de psychiatrie et de pédiatrie à l'université Emory d'Atlanta (Géorgie), qui n'a pas été impliqué dans l'étude.

La propension des individus à s'associer avec d'autres personnes partageant leurs traits, connue sous le nom d'accouplement assortatif, a été considérée comme jouant un rôle dans l'hérédité des troubles psychiatriques. Les personnes atteintes d'une condition psychiatrique - y compris l'autisme, le trouble bipolaire, le trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité et la schizophrénie - ont tendance à choisir un partenaire présentant la même condition, selon une étude de 2016 qui a analysé les dossiers médicaux du Registre national suédois des patients. Ces préférences de partenaires pourraient augmenter la prévalence de l'autisme d'une génération à l'autre, selon une étude de suivi.

Les nouveaux résultats permettent d'expliquer les facteurs génétiques à l'origine de ces tendances.

"Nous l'espérions depuis longtemps", explique M. Constantino. "En effet, lorsque nous avons observé ces manifestations comportementales de la sélection des partenaires, ce n'était qu'une question de temps pour obtenir des échantillons suffisamment importants et bien caractérisés pour montrer que ce que nous observions sur le plan comportemental avait les fondements moléculaires et génétiques escomptés."

Les auteurs de l'article ont examiné des données sur les caractéristiques et les variantes génétiques de plus de 38 000 paires de conjoints [aucun ménage à 3 sélectionné, apparemment] provenant de plusieurs ensembles de données, notamment une cohorte basée sur la population appelée UK Biobank et deux cohortes d'autistes d'Amérique du Nord : la Simons Simplex Collection et SPARK. (Ces deux dernières sont financées par la Simons Foundation, l'organisation mère de Spectrum). Les travaux ont également permis de recueillir des données auprès d'une cohorte de familles porteuses de délétions dans la région chromosomique 16p12.1.

L'étude a révélé que les personnes présentant des traits psychiatriques sont plus susceptibles que ne le voudrait le hasard de choisir un partenaire présentant des traits similaires dans les quatre cohortes, reproduisant ainsi des résultats antérieurs. Au sein de ces paires, les conjoints présentent des quantités similaires de variantes génétiques rares à un seul nucléotide.

Ensuite, l'étude a déterminé la parenté génétique des parents dans les deux cohortes d'autistes en calculant les coefficients de parenté. Plus les parents sont génétiquement proches, plus leurs enfants autistes sont susceptibles de présenter de longues "séries d'homozygotie", dans lesquelles les allèles hérités de chaque parent correspondent, ont constaté les chercheurs. Dans d'autres études, ces séries ont été associées à une probabilité accrue de plusieurs troubles du développement neurologique. Ce résultat indique que l'accouplement assortatif pourrait augmenter la probabilité d'autisme et d'autres conditions chez les enfants.

Un grand nombre des variantes les plus fortement liées à l'autisme sont de novo, c'est-à-dire qu'elles apparaissent spontanément chez l'enfant et ne sont pas héritées. Mais ces variantes ne peuvent pas expliquer pourquoi l'autisme a tendance à être héréditaire.

Au contraire, certains parents peuvent transmettre un type de mutation appelé variante du nombre de copies, dans lequel de grandes portions d'un chromosome sont supprimées ou dupliquées. La variante du nombre de copies héritée peut ne pas causer l'autisme en soi, mais elle peut rendre l'enfant plus vulnérable à l'influence d'autres variantes génétiques, qu'il s'agisse de mutations héritées de l'autre parent ou de variantes de novo. C'est cette combinaison de variantes qui peut conduire à l'autisme.

"Il s'agit d'une combinaison de facteurs qui contribuent au phénotype, à la sévérité observée chez l'enfant", explique Santhosh Girirajan, professeur de génomique à l'université d'État de Pennsylvanie, à University Park, et chercheur principal de la prépublication.

Ce phénomène de coups multiples a déjà été observé dans une autre étude sur la délétion 16p12.1 : la présence de la délétion seule augmente la probabilité d'autisme, de schizophrénie et de retard de développement, mais la présence de la délétion et d'une deuxième variante entraîne un phénotype plus grave. "Ce qui détermine l'orientation vers l'une de ces trajectoires, ce sont les facteurs qui s'ajoutent à la délétion", explique M. Girirajan.

Dans leurs nouveaux travaux, Girirajan et ses collègues ont constaté que les porteurs de la délétion et leurs partenaires non porteurs présentent des fréquences similaires de conditions psychiatriques, ce qui indique que l'accouplement n'est pas aléatoire. Par exemple, 20 % des partenaires porteurs présentent des traits de schizophrénie et 36 % des symptômes de dépression, tandis que 12 % des partenaires non porteurs présentent des traits de schizophrénie et 28 % des symptômes de dépression. Les conjoints ont également des charges de variants rares similaires.

Lorsque des personnes présentant des phénotypes et des charges de variantes similaires ont des enfants ensemble, les différences génétiques deviennent plus extrêmes au fil des générations, "où les individus affectés auront plus d'enfants affectés, et les individus non affectés ou légèrement affectés auront plus d'enfants légèrement affectés", ont écrit les auteurs de l'étude dans leur préimpression, qui a été publiée sur medRxiv en mai et n'a pas encore fait l'objet d'une évaluation par les pairs.

Les bases de données sur lesquelles l'étude s'est appuyée sont principalement constituées de personnes d'ascendance européenne, ce qui constitue une limite, explique Renato Polimanti, professeur agrégé de psychiatrie à l'université de Yale, qui n'a pas participé à l'étude. Les facteurs socio-économiques n'ont pas non plus été pris en compte et pourraient jouer un rôle dans la présence ou l'absence de traits psychiatriques ainsi que dans la sélection des partenaires, ajoute-t-il.

Girirajan et son équipe souhaitent ensuite étudier plus en profondeur comment et pourquoi des variantes génétiques similaires peuvent conduire à des phénotypes différents, ainsi que les changements moléculaires à l'origine de chaque trajectoire.