Autisme et bumétanide : essais multicentriques et monocentriques complémentaires ?

Les remarques de chercheurs sur le bumétanide et l'autisme au sujet des résultats mitigés du dernier essai, réalisé dans un seul centre aux Pays-Bas.

Spectrum News a publié un article : Le bumétanide pourrait ne bénéficier qu'à un sous-ensemble d'enfants autistes au sujet d'une étude néerlandaise publiée par Bruining, Sprengers et autres.

Yezekhel Ben-Ari a fait un commentaire sur cette étude dans son blog : Un essai négatif sur la bumétanide dans le traitement de l’autisme: les limites de l’essai hollandais et ses implications dans le traitement des autistes  (11/09/2020)

Plusieurs auteurs des recherches sur le bumétanide, dont E. Lemonnier et Y. Ben-Ari commentent l'étude néerlandaise.

Traduction de "Treating Autism with Bumetanide: Are large multicentric and monocentric trials on selected populations complementary?" https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02953763  30 septembre 2020

Eric Lemonnier, Hamed Rabiei, David Makowski, Nouchine Hadjikhani, Yehezkel Ben-Ari

Traitement de l'autisme par le bumétanide : Les grands essais multicentriques et monocentriques sur des populations sélectionnées sont-ils complémentaires ?

Bruining et ses collègues concluent que le bumétanide n'atténue pas les TSA malgré un effet de traitement nominalement significatif dans les comportements répétitifs (RBS) qui est un symptôme central des TSA mais qui a été défini comme une mesure secondaire dans cet essai 1. Quatre études antérieures réalisées par trois instituts indépendants, dont deux qui ne sont pas mentionnées par Bruining et ses collègues 2,3, ont testé un total de 169 enfants - contre 122 avec un placébo - et ont montré une amélioration significative de la symptomatologie des TSA. Le bumétanide a également atténué de manière significative les caractéristiques comportementales des patients atteints de sclérose tubéreuse selon Bruining et ses collègues 4.

Il est intéressant de discuter des raisons qui sous-tendent ces écarts.

Si Bruining met en évidence des limites justes à cet essai, il nous semble que celles-ci n'ont pas été discutées en relation avec la réponse placebo observée. Le bumétanide semble avoir été affecté par une importante réponse placebo qui a rendu le médicament incapable de révéler son efficacité sur le critère principal. Trois aspects majeurs peuvent avoir contribué à cette réponse placebo élevée : une population différente de celle étudiée lors des précédents essais sur le bumétanide, des évaluations complexes et lourdes et le contexte de site unique.

Population sélectionnée :

Il a souvent été démontré dans les essais cliniques en psychiatrie la nécessité d'avoir une population bien caractérisée en termes de diagnostic clinique et que plus la population est gravement atteinte, plus la sensibilité à révéler l'efficacité d'un médicament sera élevée. La population sélectionnée dans cette étude avait un seuil proche ou inférieur aux critères de seuil généralement admis pour l'ADOS (7 pour les TSA et 9 pour l'autisme pour le module 3, et 7 pour les TSA et 10 pour l'autisme pour le module 4) : un score seuil de 6 et un score moyen de 8,96 pour le groupe placebo et de 9,36 pour le groupe traité aux bumétanides est inférieur ou égal au score habituel pour l'autisme. Les patients avaient également une bonne maîtrise du langage, un QI >55 et des valeurs SRS-2 bien inférieures à celles considérées comme significatives pour les problèmes sociaux difficiles (80 contre 100 dans les études précédentes). Par conséquent, de nombreux enfants inclus peuvent ne pas avoir rempli les critères de diagnostic de l'autisme ou, s'ils les remplissaient, ils n'étaient pas sévèrement affectés.

Évaluations multiples

Il a également été démontré que si les évaluations complexes ou lourdes ou leur multiplication peuvent entraîner des difficultés à révéler l'efficacité d'un médicament, les deux bras [bumétanide ou placebo] souffrent d'une charge importante. Les outils concomitants utilisés en parallèle (EEG, tests cognitifs, etc.) à des fins exploratoires n'ont pas été utilisés dans les études précédentes et peuvent également avoir contribué à la faible sensibilité de l'essai pour révéler l'efficacité du médicament, contrairement à une évaluation principale.

Étude monocentrique

Bruining n'aborde pas la limitation du fait que cette étude a été menée sur un seul site. Si, malheureusement, le site a généré inconsciemment une forte réponse placebo, celle-ci ne peut être compensée par d'autres sites comme ce serait le cas dans un essai multicentrique.

Il y a d'autres différences à souligner.

  • Bruining et ses collègues discutent des résultats de leurs essais en fonction de la mesure de résultat choisie. Le SRS-2 (échelle d'évaluation des parents/soignants) utilisé dans cette étude et dans des études antérieures, reste un outil validé qu'il est proposé d'utiliser pour le développement des TSA dans la ligne directrice de l'EMA*. Cependant, Bruining et al critiquent l'échelle d'évaluation des cliniciens (CARS) comme étant inadéquate sans explication ; pourtant, elle a été utilisée comme principal critère d'évaluation dans des études antérieures** et est proposée dans la directive de l'EMA. Les évaluations CARS ont été écartés de toutes les autres évaluations cliniques et de sécurité***.
  • Le dosage utilisé ici (1,0 mg deux fois par jour) n'a pas montré le meilleur rapport bénéfice/risque dans les essais précédents. La dose de 0,5 mg (deux fois par jour) a été retenue pour un développement ultérieur.

En conclusion, il existe un certain nombre de différences entre cet essai et les précédents qui sous-tendent les différents résultats et conclusions. La sélection d'une population spécifique s'appuyant sur des biomarqueurs pourrait faciliter la réussite de l'essai et fournir des informations importantes sur les événements pathogènes sous-jacents. Pourtant, les demandes des parents sont de développer un traitement adapté à tous les enfants autistes, y compris les plus jeunes et les plus sévèrement atteints. Dans ce but, les essais sur de larges populations sont essentiels, ils permettront également de mieux comprendre les liens entre le traitement et les sous-groupes.

Références

  • 1. Sprengers et al (2020). Bumetanide for Core symptoms of Autism Spectrum Disorders (BAMBI) : a Single center, double blinded, participant randomized placebo-Controlled, phase two superiority trial .jaac.2020.07.888.
  • 2. Du et al (2015) : A pilot study on the combination of applied behavioral analysis and bumetanide treatment of children with autism ; Journal of child and adolescent Psychopharmacology, (vol 25-7) 585-588
  • 3. Zhang et al (2020) : L'amélioration des symptômes chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique après l'administration de bumétanides est associée à une diminution du rapport GABA/glutamate. Transl Psychiatrique. 27 janvier, 10:9
  • 4. Van Andel et al (2020) : Effets du bumétanide sur les troubles du développement neurologique chez les patients atteints de sclérose tubéreuse complexe 7 mai 2020

Eric Lemonnier MD1, Hamed Rabiei, PhD2, David Makowski, PhD 3, Nouchine Hadjikhani, MD, PhD4 & Yehezkel Ben-Ari, PhD2

  1. Autism Expert Center and Autism Resource Center of Limousin, University Hospital Center, Limoges, France
  2. Neurochlore, Luminy Scientific Campus, Marseille, France
  3. NRA, UMR 211 INRA AgroParisTech Université Paris-Saclay, Grignon, France
  4. Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, USA.

Correspondence to Yehezkel Ben-Ari, PhD, Neurochlore, Parc Scientifique et Technologique de Luminy, Bâtiment Beret Delaage, Zone Luminy Biotech Entreprises, Case 922, 163 avenue de Luminy, 13288 MARSEILLE cedex 09. Email: ben-ari@neurochlore.fr

Notes du traducteur :

* EMA : Agence Européenne du Médicament

** Dans les 4 études antérieures, le critère principal était la CARS, la SRS étant un critère secondaire

*** Dans l'étude néerlandaise.


le-livre-noir-de-l-autisme
Sur la démarche de validation du bumétanide dans l'autisme, vous pouvez lire la postface du Dr Eric Lemonnier au dernier livre d'Olivia Cattan, "Le Livre noir de l'autisme".

Voir aussi le dernier article sur le blog de Ben-Ari, rédigé par Eric Lemonnier et Yezekhel Ben-Ari. : Antibiothérapie et autisme : Hypothèse et intuition ne suffisent pas

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