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Billet de blog 4 sept. 2020

Le bumétanide pourrait ne bénéficier qu'à un sous-ensemble d'enfants autistes

Résultats mitigés d'une étude néerlandaise : le bumétanide peut aider certains enfants autistes, mais pas d'autres.

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spectrumnews.org Traduction de "Bumetanide may benefit only a subset of autistic children" par Peter Hess / 3 septembre 2020

Selon un nouvel essai clinique, le bumétanide, médicament contre la tension artérielle, ne réduit pas uniformément les traits de l'autisme chez les enfants et les adolescents autistes 1.

Les résultats sont en contradiction avec les recherches antérieures qui suggéraient que le médicament atténue les traits de l'autisme chez les enfants du spectre.

Néanmoins, les données de la nouvelle étude laissent entendre que le bumétanide pourrait aider un sous-ensemble de personnes autistes présentant un sous-ensemble de traits autistiques. Les chercheurs ont évalué les effets du médicament principalement en utilisant une mesure de la capacité sociale et n'ont constaté aucune amélioration, en moyenne. Mais une analyse secondaire suggère que certains enfants qui ont reçu du bumétanide ont amélioré leurs aptitudes sociales plus que ceux qui ont pris un placebo. Et sur une mesure secondaire des résultats, les comportements répétitifs, le bumétanide a eu un effet positif au niveau du groupe.

L'étude ouvre la voie à de futurs travaux visant à identifier un biomarqueur permettant de prédire quels enfants autistes pourraient bénéficier du bumétanide, déclare le chercheur principal Hilgo Bruining, professeur associé de psychiatrie au centre médical de l'université d'Amsterdam aux Pays-Bas.

"Un traitement unique par le bumétanide n'est pas une idée très réaliste", dit-il. "Nous devons d'abord comprendre pour quels sous-ensembles du spectre autistique [le bumétanide] fonctionnera".

Le médicament diurétique a été initialement approuvé pour soulager la rétention d'eau chez les personnes souffrant de maladies cardiaques, hépatiques ou rénales, et il a été utilisé pour traiter l'hypertension artérielle. Des recherches menées sur des rongeurs suggèrent qu'il affecte également la fonction du messager chimique qu'est l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), qui atténue les signaux cérébraux et qui est considéré comme important dans l'autisme. Les scientifiques spéculent que le médicament normalise les niveaux d'ions chlorure dans le cerveau : des niveaux élevés de chlorure font que le GABA excite les signaux du cerveau plutôt que de les inhiber. Si le bumétanide contribue à faire baisser le niveau des ions chlorure, il pourrait restaurer les effets inhibiteurs du GABA.

Les nouveaux résultats, cependant, "sont très différents des résultats précédents selon lesquels le bumétanide a de larges effets positifs sur les symptômes de l'autisme", déclare Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de psychiatrie à l'université de Columbia, qui n'a pas participé à l'étude. "Il s'agissait d'une étude menée avec soin, avec beaucoup de réflexion dans la conception de l'étude".

Rétablir l'équilibre

L'équipe de Bruining a recruté 92 enfants autistes âgés de 7 à 15 ans pour l'essai clinique. Les parents ont donné à leurs enfants une solution de sirop deux fois par jour pendant 91 jours ; 47 enfants ont reçu une solution contenant du bumétanide - une faible dose pendant la première semaine, puis une dose plus élevée - et 45 ont reçu un placebo.

L'essai était en "double aveugle", ce qui signifie que ni les chercheurs, ni les participants, ni leurs parents ne savaient qui prenait quelle formule. L'augmentation de la quantité d'urine et la baisse du taux de potassium dans le sang étant des effets secondaires connus du bumétanide, les chercheurs ont demandé aux deux groupes de boire plus d'eau et de prendre des suppléments de potassium. De cette façon, les participants et les personnes qui s'occupaient d'eux ne pouvaient pas savoir immédiatement quels enfants recevaient le médicament ou le placebo.

Au début et à la fin de l'essai, les chercheurs ont évalué les compétences de communication sociale de chaque participant à l'aide d'un questionnaire standardisé destiné aux parents, appelé "échelle de réponse sociale". L'équipe a utilisé d'autres tests pour évaluer les comportements restreints et répétitifs et les réponses aux stimuli sensoriels, qui ont servi de mesures secondaires des résultats. Ils ont également mesuré les ondes cérébrales des participants, à l'aide de l'électroencéphalographie (EEG), en vue d'une utilisation dans de futures études.

En tant que groupe, les enfants qui prenaient du bumétanide n'ont pas montré plus d'amélioration de leurs aptitudes sociales que ceux qui prenaient le placebo, ont constaté les chercheurs. En revanche, le groupe bumétanide a montré une diminution statistiquement significative des comportements restreints et répétitifs.

D'autres analyses ont suggéré que les jeunes participants montrent une plus grande amélioration de la communication sociale et de la réactivité que les participants plus âgés, et que les filles montrent une plus grande amélioration des comportements répétitifs que les garçons. L'étude a été publiée en juillet dans le "Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry".

Stratification des participants

Capture d'écran site Neurochlore

La conception de l'étude et les critères d'inscription rendent difficile toute comparaison avec les travaux antérieurs, explique Yehezkel Ben-Ari, président et cofondateur de la société française de biotechnologie Neurochlore, qui détient le brevet pour le bumétanide comme traitement de l'autisme.

L'équipe de Ben-Ari a rapporté en 2013 et à nouveau en 2017 que le bumétanide entraîne une diminution significative des traits de l'autisme. Mais ces études ont mesuré les effets du médicament sur la base des impressions d'un clinicien sur la gravité de l'autisme plutôt que sur les évaluations des parents. Les études précédentes incluaient également des enfants ayant des capacités cognitives plus faibles que les participants à la nouvelle étude ; parmi les enfants ayant des capacités plus élevées, il se peut qu'il y ait moins de place pour montrer des améliorations.

Même si l'essai n'a pas donné de résultats positifs dans sa principale mesure de résultat, il suggère que le bumétanide est toujours utile pour certaines personnes, en particulier celles dont l'autisme peut être lié à un déséquilibre des ions chlorure qui affecte le GABA, explique M. Bruining.

Lui et son équipe analysent les données EEG qu'ils ont recueillies afin de déterminer les schémas d'activité cérébrale qui prédisent une réponse au bumétanide. Un de ces biomarqueurs, dit-il, pourrait être le rapport excitation-inhibition dans le cerveau au niveau du réseau, tel que mesuré par les oscillations des ondes cérébrales 2.

"Le bumétanide a des effets importants et puissants sur les oscillations cérébrales", déclare M. Bruining à propos d'une étude de suivi qui n'a pas encore été publiée. Son objectif est d'identifier des modèles spécifiques d'oscillations cérébrales qui permettent de prédire la réponse d'une personne à la molécule.

La stratification des personnes par EEG pourrait fournir une mesure claire et moins subjective des résultats pour les futurs essais de bumétanide, dit Ben-Ari. Les questionnaires cliniques peuvent laisser une grande marge d'interprétation, dit-il, mais avec l'EEG, "il n'y a rien à débattre".

Références:

  1. Sprengers J.J. et al. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry Epub ahead of print (2020) PubMed
  2. Bruining H. et al. Sci. Rep. 10, 9195 (2020) PubMed

Le blog de Yehezkel Ben-Ari

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