L'essai de thérapie génétique pour une maladie liée à l'autisme est suspendu

Une nouvelle thérapie génique pourrait atténuer les caractéristiques du syndrome d'Angelman, mais ses auteurs pourraient devoir en limiter la dose.

spectrumnews.org Traduction de "Gene therapy trial for autism-linked condition is put on hold" par Giorgia Guglielmi / 5 novembre 2020

 © Courtesy of Ultragenyx © Courtesy of Ultragenyx
Un petit essai clinique d'une thérapie génique pour le syndrome d'Angelman - une maladie génétique rare liée à l'autisme - est en suspens après que deux participants aient temporairement perdu la capacité de marcher. Selon les experts, il est important de résoudre la question de la sécurité, étant donné que la thérapie semble par ailleurs efficace et que l'essai pourrait orienter les stratégies de traitement pour des troubles cérébraux similaires.

La société biopharmaceutique Ultragenyx de Novato, en Californie, en collaboration avec la start-up biotechnologique GeneTx basée en Floride, a lancé l'essai en février pour évaluer la sécurité d'une thérapie pour le syndrome d'Angelman, un trouble neurodéveloppemental caractérisé par une déficience intellectuelle, des problèmes d'équilibre et de motricité, des crises, des troubles du sommeil et, dans certains cas, l'autisme.

Le syndrome d'Angelman résulte de la mutation ou de l'absence d'un gène appelé UBE3A. Les gens héritent de deux copies de UBE3A. En général, seule la copie maternelle est active dans les neurones et la copie paternelle est silencieuse. Mais chez les personnes atteintes du syndrome d'Angelman, la copie maternelle est mutée ou absente, de sorte que leurs cellules cérébrales n'expriment aucune protéine UBE3A active.

Le médicament développé par Ultragenyx et GeneTx, appelé GTX-102, est un court extrait d'ARN appelé oligonucléotide antisens qui active la copie paternelle d'UBE3A et vise à restaurer la protéine à des niveaux typiques. Trois autres sociétés - Roche, Biogen et Ionis - poursuivent des thérapies similaires pour ce syndrome.

Effet indésirable

Le 26 octobre, Ultragenyx et GeneTx ont rapporté que l'essai clinique avait recruté cinq personnes atteintes du syndrome d'Angelman, âgées de 5 à 15 ans. Il était prévu d'administrer à chaque participant une dose de GTX-102 une fois par mois pendant quatre mois. Les chercheurs ont injecté le médicament directement dans la solution riche en nutriments qui enveloppe le cerveau et la moelle épinière par un endroit situé dans le bas du dos.

Les participants devaient recevoir des doses croissantes, mais tous ont commencé avec des quantités différentes : deux ont commencé avec la dose la plus faible, deux ont commencé avec la deuxième dose la plus faible et un a commencé avec la deuxième dose la plus élevée. La dose finale était environ dix fois plus élevée que la dose la plus faible.

Après une dose unique au deuxième degré le plus élevé, un participant a développé une faiblesse des jambes. Les quatre autres participants ont subi le même effet indésirable après avoir pris la dose la plus élevée. Les symptômes sont apparus une à quatre semaines après la dernière dose des participants.

"Deux des patients n'étaient pas capables de se tenir debout pour marcher et trois l'étaient, mais ils étaient plus faibles", explique Elizabeth Berry-Kravis, professeur de neurologie infantile au centre médical de l'université Rush à Chicago, Illinois, où les cinq enfants ont été traités.

Les effets secondaires semblent résulter d'une inflammation des nerfs à l'endroit où la substance a été injectée, peut-être due à une accumulation de la substance dans cette zone. Dans les études sur les animaux, le médicament n'a pas provoqué d'effets secondaires similaires, explique Emil Kakkis, directeur général d'Ultragenyx. "Nous savons cependant que les oligonucléotides antisens sont connus pour avoir des effets toxiques locaux s'ils sont administrés à des concentrations élevées".

Les participants ont tous récupéré après avoir reçu des médicaments qui diminuent l'inflammation, dit Berry-Kravis. "Même ceux qui ne pouvaient pas se tenir sur leurs jambes marchent bien - ils sont en fait un peu plus coordonnés maintenant qu'avant l'étude".

Avantages du médicament

Lorsque les chercheurs ont évalué les participants au jour 128, ils ont tous les cinq montré des améliorations significatives de certains traits, notamment la communication, le sommeil et les capacités motrices, explique Berry-Kravis. Dans les semaines qui ont suivi les premières doses, les parents et les personnes s'occupant des enfants ont signalé que les participants avaient acquis de nouveaux mots et gestes.

"Nous voyons des choses comme utiliser une fourchette de manière indépendante pour la toute première fois, apprendre à nager par soi-même, utiliser leur appareil de communication augmentée, être capable de jouer à un jeu interactif avec la famille", dit Berry-Kravis. Mais, ajoute-t-elle, "vous ne pouvez pas continuer à subir un événement indésirable".

À l'avenir, les entreprises prévoient de limiter la dose maximale à une fourchette dans laquelle le médicament semble améliorer les traits sans causer de faiblesse des jambes. Elles ont également l'intention de modifier la façon dont elles administrent le médicament afin qu'il ne puisse pas s'accumuler au point d'injection. "La solution médicamenteuse sera administrée au patient la tête en bas afin de permettre au médicament de s'écouler plus efficacement vers le cerveau", explique M. Kakkis.

Avant de reprendre l'étude, les sociétés demanderont l'approbation de la Food and Drug Administration américaine, explique Scott Stromatt, médecin en chef de GeneTx.

"Nous espérons que le traitement commencera dans les deux mois à venir", dit-il. "Les parents sont très enthousiastes à l'idée de reprendre le traitement en raison des changements positifs qu'ils ont observés chez leurs enfants."

Il ouvre la voie

Tous les médicaments ont un effet secondaire à un moment donné, explique Mark Zylka, professeur de biologie cellulaire et de physiologie à l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, qui n'a pas participé à l'étude. "Il semble qu'ils vont juste devoir mieux doser."

Zylka travaille sur une thérapie pour le syndrome d'Angelman qui utilise la technologie d'édition de gènes CRISPR pour démuter la copie paternelle de UBE3A. L'amélioration rapide observée chez les participants à l'essai est encourageante, dit-il. "Cela suggère que l'idée d'activer la copie paternelle du gène a vraiment le potentiel d'aider les personnes atteintes du syndrome d'Angelman".

D'autres sont enthousiastes à l'idée de ce que les résultats de l'essai pourraient signifier pour d'autres troubles du cerveau. "L'une des plus grandes questions dans ce domaine est de savoir combien de temps la fenêtre thérapeutique reste ouverte dans les troubles neurodéveloppementaux comme le syndrome d'Angelman", explique Timothy Yu, professeur adjoint de pédiatrie à l'université de Harvard. Les résultats préliminaires de l'essai Ultragenyx et GeneTx suggèrent que la thérapie peut fonctionner même chez les adolescents.

"C'est encore le début, et nous devons être prudents", dit Timothy Yu. "Mais si ce résultat reste vrai, cela va vraiment changer la donne."

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