Les thérapies génétiques arrivent à maturité pour certaines formes d'autisme

Comment des thérapies génétiques sont financées et expérimentées pour des enfants avec syndrome d'Angelman. Quelles perspectives sont ouvertes pour d'autres troubles ?

spectrumnews.org Traduction de "A quest for Quincy: Gene therapies come of age for some forms of autism"

Une quête pour Quincy : Les thérapies génétiques arrivent à maturité pour certaines formes d'autisme
par Lydia Denworth, Brendan Borrell / 14 octobre 2020

 © Photography by William Mebane © Photography by William Mebane
Allyson Berent est une vétérinaire spécialisée à New York. Elle traite des animaux que les autres docteurs ne peuvent pas aider. Lorsqu'il n'existe pas de bonnes thérapies, elle en invente une. Les chats et les chiens ont occupé presque tout son temps - jusqu'à la naissance de sa deuxième fille, il y a six ans.

Quand elle était bébé, Quincy semblait en bonne santé et heureuse, souriant dès son plus jeune âge et riant fréquemment. Mais au cours de ses premiers mois de vie, elle a raté de nombreuses étapes de son développement : à 10 semaines, elle n'avait plus de contact visuel. Lorsque ses parents agitaient des jouets devant elle, elle la regardait fixement. Elle avait du mal à se nourrir. Et lorsqu'elle était couchée sur le ventre, elle ne pouvait pas lever la tête.

Les médecins n'ont cessé de dire à Berent et à son mari de lui laisser du temps, mais le couple a insisté pour qu'elle subisse un test génétique : à l'âge de 7 mois, leur fille a été diagnostiquée avec le syndrome d'Angelman, un trouble neurodéveloppemental qui touche jusqu'à 1 personne sur 12 000.

La plupart des personnes atteintes du syndrome d'Angelman souffrent d'une grave déficience intellectuelle. Elles ne parlent jamais et ne mènent pas une vie indépendante. Elles ont des crises d'épilepsie, des problèmes intestinaux et des difficultés à dormir et à se nourrir. En raison de problèmes d'équilibre et de motricité, elles sont généralement incapables ou à peine capables de marcher. Nombre d'entre elles répondent également aux critères de diagnostic de l'autisme.

Quelques jours après avoir appris le diagnostic de sa fille, Berent s'est fixé un nouvel objectif : soigner Quincy. Grâce à sa formation médicale, elle n'a eu aucun mal à analyser les recherches scientifiques sur le syndrome d'Angelman. Elle a appris qu'il provient d'une copie manquante ou mutée d'un gène appelé UBE3A, qui génère une protéine essentielle à une activité cérébrale saine. Les gens héritent de deux copies d'UBE3A, une de chaque parent, mais la copie paternelle est généralement silencieuse. Chez environ 70 % des personnes atteintes du syndrome d'Angelman, la copie maternelle est absente et elles ne produisent aucune de ces protéines. Beaucoup d'autres personnes atteintes du syndrome présentent une petite mutation dans la copie maternelle, la rendant inefficace.

Désireuse d'en apprendre le plus possible, Berent a lancé une alerte pour "Angelman" dans son compte avec PubMed, la base de données des articles médicaux. Presque immédiatement, en décembre 2014, un article a atterri dans sa boîte de réception, suggérant une voie audacieuse pour l'avenir : les chercheurs avaient trouvé un moyen, à l'aide de fragments d'ARN qui se lient à l'ADN, d'activer la copie silencieuse d'UBE3A dans un modèle murin [souris] du syndrome d'Angelman. Et l'activation de la copie paternelle du gène avait inversé les problèmes de mémoire chez ces souris. Pourrait-on faire la même chose pour Quincy ? "Je suis partie en mission pour dire que j'allais faire en sorte que cela se produise pour elle", dit Berent.

En mars de cette année, un enfant atteint du syndrome d'Angelman a reçu la première dose d'une thérapie similaire à celle utilisée chez les souris. La thérapie, appelée GTX-102, provient d'une société appelée GeneTx Biotherapeutics, fondée par Berent et d'autres parents du syndrome d'Angelman. Berent travaille également avec une fondation pour accélérer d'autres thérapies visant à renforcer la protéine manquante au cœur du syndrome d'Angelman.

Le GTX-102 est l'une des thérapies géniques qui arrivent sur le marché et dont le nombre augmente rapidement. Les thérapies génétiques remplacent, réparent, activent ou réduisent au silence une séquence de gènes sous-jacente à une maladie, plutôt que de s'attaquer à ses caractéristiques. Traditionnellement, le terme "thérapie génétique" s'appliquait uniquement au remplacement de gènes, mais comme diverses approches se sont révélées prometteuses, l'expression en est venue à désigner tous les traitements qui ciblent l'ADN ou l'ARN.

Les thérapies génétiques se déplacent maintenant dans l'espace de l'autisme, et l'essai Angelman est un signe des choses à venir. "Un succès dans cet espace changera complètement la façon dont nous envisageons les tests génétiques dans l'autisme", déclare Timothy Yu, neurologue et généticien à l'hôpital pour enfants de Boston, dans le Massachusetts. "Cela va renforcer l'idée que si vous pouvez nommer la maladie, vous pouvez réellement faire quelque chose pour améliorer la qualité de vie de cet enfant".

D'autres entreprises développent des thérapies génétiques pour Angelman qui sont similaires au GTX-102. Fin août, Roche a lancé un essai clinique pour son médicament Angelman, et une thérapie de Ionis Pharmaceuticals et Biogen est sur le point d'être testée sur l'homme. Le premier essai de thérapie génétique pour le syndrome de Rett, une autre maladie monogénique liée à l'autisme, pourrait commencer dès l'année prochaine. Et diverses thérapies génétiques expérimentales pour d'autres troubles liés à l'autisme, notamment le syndrome de l'X fragile et la sclérose tubéreuse, sont à l'étude dans des modèles animaux. Ces traitements visent tous des affections impliquant un seul gène, mais une partie de ce que les scientifiques apprennent en les mettant au point concerne toute une série de troubles connexes, y compris l'autisme qui résulte de causes plus complexes.

Les premiers essais du traitement GeneTx, comme d'autres tests de stade précoce, ne sont que des examens d'arbitrage de la sécurité. L'essai, qui porte le nom effronté de KIK-AS, ne comptera que 20 participants, et il faudra au moins jusqu'en 2022 pour que le composé fasse l'objet d'essais cliniques à grande échelle sur des enfants, date à laquelle son efficacité sera évaluée.

Même si une substance passe les tests préliminaires, elle peut ne pas fonctionner ou ne fonctionner que si elle a commencé à la naissance ou dans l'utérus.

En d'autres termes, il pourrait être trop tard pour Quincy. Berent est lucide sur les défis à relever, mais optimiste. "Je pense que cela pourrait être révolutionnaire", dit-elle.

Large impact

Il y a quelques années encore, l'idée de guérir des maladies génétiques telles que le syndrome d'Angelman semblait farfelue - voire irresponsable. Personne ne voulait semer de faux espoirs pour les familles. Il y a déjà une pénurie de traitements pour de telles conditions. Leurs racines dans le cerveau sont complexes, et l'introduction de thérapies génétiques dans le cerveau pose des problèmes particuliers. La barrière hémato-encéphalique, qui protège l'organe contre les substances nocives, complique l'administration de tout composé potentiellement thérapeutique.

Mais contrairement à la plupart des causes d'autisme, les syndromes tels qu'Angelman, Rett et le syndrome de l'X fragile ont une cible thérapeutique claire - du moins en théorie. Ils peuvent tous être attribués à un gène dysfonctionnel et à une trop grande ou trop petite quantité de la protéine qu'il code.

Dans la thérapie génétique classique, les chercheurs insèrent une version fonctionnelle d'un gène manquant ou muté dans les cellules d'un individu. En général, ils chargent le gène sain sur un virus inoffensif et l'injectent à une personne ; le virus infecte ses cellules, leur transmettant le nouveau gène, et les cellules commencent à produire la protéine manquante. En 2017, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a approuvé ce type de thérapie génétique pour la perte de vision et deux types de cancer, et elle a depuis donné le feu vert à deux autres thérapies génétiques.

L'une de ces thérapies, l'onasemnogène abeparvovec (commercialisé sous le nom de Zolgensma), traite une affection neurodégénérative appelée atrophie musculaire spinale qui entraîne la mort des motoneurones au début de la vie. Les bébés atteints de la forme la plus grave de cette maladie vivent rarement au-delà de leur deuxième anniversaire ; les autres ne sont jamais capables de marcher. Cependant, si les enfants reçoivent une perfusion unique de Zolgensma, actuellement approuvé chez les individus jusqu'à l'âge de 2 ans, leurs motoneurones absorbent une copie fonctionnelle du gène ayant subi une mutation dans la maladie, ce qui renforce la survie des cellules et permet d'éviter les conséquences de la maladie. Le traitement, approuvé l'année dernière, a démontré qu'une thérapie génétique pouvait effectivement atteindre les cellules du cerveau, grâce à un virus adéno-associé appelé AAV9 qui traverse la barrière hémato-encéphalique.

Les thérapies génétiques traditionnelles pour l'Angelman et d'autres formes génétiques d'autisme en sont encore à leurs premiers stades de développement. Mais les chercheurs ont déjà fourni un gène pour la protéine manquante dans le syndrome de l'X fragile à des souris modèles de cette maladie. Le traitement a permis de réduire ou de renverser les problèmes d'activité motrice anormale et d'anxiété chez les animaux dans une étude menée en 2016 par le pharmacologue David Hampson de l'Université de Toronto au Canada. Hampson collabore avec des entreprises de biotechnologie pour tester la thérapie chez les personnes atteintes du syndrome de l'X fragile, qui est la forme héréditaire la plus courante de déficience intellectuelle. "Il existe de fortes incitations à passer aux essais", dit-il.

D'autres thérapies en cours de développement visent à contrôler l'expression des gènes, et donc la quantité de protéines fabriquées par une cellule, plutôt que de corriger la séquence d'ADN d'un gène défectueux. Dans une approche, notamment le traitement GeneTx pour Angelman, de courtes chaînes d'ADN ou d'ARN modifiées, appelées oligonucléotides antisens, s'adaptent à la lecture de l'ARN d'un gène et modifient ou désactivent les instructions de fabrication des protéines. Une caractéristique prometteuse de ces molécules est qu'elles sont comme des interrupteurs - elles peuvent activer ou désactiver la production d'une protéine problématique selon les besoins.

Le GTX-102 agit en interférant avec le frein génétique naturel qui fait taire la copie paternelle d'UBE3A. En fait, il inhibe l'inhibiteur, activant ainsi le gène.

"Un succès dans cet espace changera complètement la façon dont nous envisageons les tests génétiques dans l'autisme." Timothy Yu

Trois ans avant Zolgensma, la FDA a approuvé un oligonucléotide antisens pour l'atrophie musculaire spinale appelé nusinersen et commercialisé sous le nom de Spinraza. Le médicament, injecté directement dans le liquide céphalo-rachidien, se lie à l'ARN pour un second gène du motoneurone qui, comme le gène ciblé par Zolgensma, code la protéine manquante dans l'affection. Cette liaison modifie les instructions génétiques de l'ARN pour stimuler la production de la protéine.

Comme le médicament compense, plutôt que de corriger, le défaut génétique sous-jacent de la maladie, les plus de 10 000 personnes dans le monde qui se font vacciner contre le Spinraza doivent le faire tous les quatre mois. Mais beaucoup ont retrouvé ou préservé leur capacité à se tenir debout, à garder la tête haute ou même à marcher. Et s'il est administré suffisamment tôt, le médicament peut protéger les enfants contre les aspects les plus graves de la maladie, ou les empêcher de la développer, selon les résultats préliminaires d'un essai clinique qui a débuté en 2015.

Une autre stratégie consiste à utiliser des protéines de doigts de zinc se liant à l'ADN pour stimuler l'expression de gènes spécifiques. En juillet, Sangamo Therapeutics à Brisbane, Californie, a annoncé un partenariat de 720 millions de dollars avec le fabricant de médicaments Novartis pour développer des thérapies qui augmentent l'expression de trois gènes liés à l'autisme et à la déficience intellectuelle, bien que Sangamo ait refusé de nommer les gènes que les entreprises ciblent.

Et les techniques d'édition de gènes pourraient également être exploitées pour supprimer l'expression des gènes ou même corriger les mutations. Dans une étude, les chercheurs ont attaché la technologie d'édition de gènes CRISPR/CAS 9 à une nanoparticule pour perturber le gène des récepteurs mGluR5 du glutamate, neurotransmetteur impliqué dans le syndrome de l'X fragile et d'autres formes d'autisme. Et une thérapie prénatale potentielle pour le syndrome d'Angelman exploite les mêmes molécules d'édition de gènes pour désactiver l'ARN qui étouffe l'expression de UBE3A. Dans une étude non publiée, l'injection de virus porteurs d'un complexe CRISPR dans le cerveau de souris fœtales a conduit à une certaine expression d'UBE3A dans les neurones. "Cela fonctionne incroyablement bien, et cela dure longtemps", déclare Mark Zylka, le neurobiologiste de l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill qui a dirigé les travaux.

Malgré toutes les promesses de ces stratégies, le passage de la souris à l'homme est souvent source de déception. L'exemple phare est l'échec d'un essai clinique pour un traitement du syndrome de l'X fragile qui ciblait les récepteurs mGluR5. Une quarantaine de laboratoires avaient produit des résultats prometteurs chez la souris. "Cela semblait être le médicament parfait pour se traduire chez les humains", déclare la neurologue pédiatrique Elizabeth Berry-Kravis du centre médical de l'université Rush à Chicago, dans l'Illinois. "Comment cela a-t-il pu échouer ?" Et pourtant, il l'a fait.

Rétrospectivement, Berry-Kravis dit que la conception de l'essai était imparfaite - en partie parce que les chercheurs ont testé le médicament chez des adultes et des adolescents alors que les jeunes enfants sont les plus susceptibles d'en bénéficier. "Dans les troubles du développement, dit Berry-Kravis, ce qui compte, c'est de faire en sorte que les enfants soient le plus jeunes possible".

Allez, allez, allez

Berent était particulièrement qualifiée - et déterminée - à faire le lien entre les animaux et les hommes pour Angelman. Travaillant au Animal Medical Center, un hôpital de New York axé sur la recherche, elle connaissait bien la recherche sur les animaux et collaborait régulièrement avec des scientifiques et des médecins pour tester des dispositifs médicaux sur les animaux. "Si je peux faire quelque chose, je peux prendre ce travail sur les animaux et le transposer aux humains", dit-elle.

Son expérience de mère lui a donné peu de foi en ce que la médecine pourrait offrir sans sa participation. Dès sa naissance, Quincy n'a pas allaité aussi facilement que sa sœur aînée. À l'âge d'un mois, elle aspirait du lait et avait du mal à respirer, alors ses parents l'ont emmenée aux urgences. Ses parents l'ont donc emmenée aux urgences. Elle est sortie de l'hôpital au bout de huit jours, après avoir été nourrie par sonde. Mais de retour à la maison, la tétée de Quincy est restée faible. "C'était juste du liquide qui entrait dans sa bouche, et nous avons eu de la chance qu'elle l'ait avalé", dit Berent.

Elle et son mari, également vétérinaire et chercheur, étaient de plus en plus désemparés à la lecture des courriels hebdomadaires qu'ils avaient reçus et qui décrivaient les étapes du développement qu'ils auraient dû remarquer. Les médecins ne cessaient de leur donner des réponses fragmentaires. Leur pédiatre, par exemple, a suggéré que l'œil paresseux de Quincy ou le fait qu'elle ne passe pas assez de temps couchée sur le ventre pourrait expliquer ses retards moteurs et sensoriels. Berent et son mari étaient convaincus que leur fille souffrait d'une maladie plus grave.

Même un neurologue que la famille a consulté a eu une vision étroite des problèmes de Quincy. Il n'a cherché que des signes de dilatation du cerveau - et n'en a trouvé aucun. Contre l'avis de ce médecin, ils ont procédé à des tests génétiques. Plusieurs semaines plus tard, fin novembre, Berent a reçu un appel d'un médecin qui lui a annoncé une "nouvelle catastrophique". Quincy était atteint du syndrome d'Angelman, il leur a bientôt annoncé en personne.

Berent n'en avait jamais entendu parler. Elle l'a tapé dans Google et a trouvé une liste de toutes les caractéristiques qu'elle avait vues chez sa fille : un œil paresseux, une tête aplatie, des problèmes d'alimentation, et même une bonne humeur irrépressible. "Elle était comme l'enfant du poster pour cela", dit-elle. "J'ai réalisé à ce moment-là que j'en saurais toujours plus sur mon enfant et ce trouble que n'importe quel médecin".

En quelques jours, Berent a appelé Arthur Beaudet, le généticien qui avait dirigé l'étude sur la souris Angelman lorsqu'il était au Baylor College of Medicine à Houston, au Texas, pour savoir quelle était la prochaine étape. "Allyson voulait parler d'un remède dès qu'elle savait à quoi elle avait affaire", dit-il, se souvenant de leur conversation initiale. Beaudet a expliqué à Berent que la thérapie était entre les mains de Ionis Pharmaceuticals, qui lui avait fourni les molécules à tester. Mais la société avait l'habitude de travailler avec les parents - elle était sur le point de lancer Spinraza - et M. Beaudet a donc mis Berent en contact avec Frank Bennett, directeur scientifique de Ionis, qui avait contribué au développement de ce médicament.

Comment pourrait-elle aider ? Berent l'a demandé à Bennett. Il a suggéré qu'elle soit le fer de lance des efforts pour accéder et vérifier les données sur l'évolution typique de la maladie. Ces données pourraient servir de référence dans les futurs essais cliniques. Berent s'est mise au travail mais, au fil du temps, elle a réalisé qu'il était peu probable que Ionis suive le rythme d'une mère, uniquement en raison de l'urgence. "Si vous êtes 50ème dans le pipeline, quand vont-ils vous atteindre ?" dit-elle. Et il y avait déjà des retards. Selon Beaudet, la société s'efforçait de produire une souris avec le gène humain UBE3A pour tester ses oligonucléotides. (Un porte-parole d'Ionis dit que son candidat Angelman était une priorité à l'époque).

Au cours des mois suivants, cependant, Berent a appris que d'autres groupes exploraient le remplacement de gènes et d'autres thérapies pour Angelman. Alors qu'elle se plongeait dans la science et circulait dans les conférences, elle a commencé à sentir une lacune dans les efforts pour passer du laboratoire à des traitements réels pour des enfants comme Quincy.

Lors d'une réunion scientifique sur Angelman à Chicago en 2015, Paula Evans a remarqué que Berent prenait furieusement des notes et des photos de diapositives. Mme Evans, une ancienne agente immobilière dont la fille a Angelman, a créé la Foundation for Angelman Syndrome Therapeutics (FAST) basée à Downers Grove, dans l'Illinois. L'acteur Colin Farrell, dont le fils a Angelman, est son porte-parole de facto. Mais même sur cette toile de fond de célébrité, Berent s'est distinguée. "Je pouvais dire en la regardant qu'elle allait devenir une force au sein de la communauté Angelman", dit Evans. Et en Evans, Berent a vu un esprit identique : "Elle avait l'intention de faire exactement ce que j'espérais", dit Berent.

Evans a invité Berent à siéger au conseil d'administration de FAST et, début 2016, à devenir la directrice scientifique de la fondation - un poste non rémunéré. Berent était enceinte de sa troisième fille, dirigeait un cabinet vétérinaire à plein temps et jonglait avec divers projets de recherche, mais elle dit qu'elle ne pouvait pas refuser. En dehors des heures de travail et pendant ses vacances, elle passait en revue les recherches de la fondation. Elle et l'équipe FAST ont créé ce qu'ils ont appelé une "feuille de route pour un remède", ce qui signifie qu'ils ont soutenu six équipes de recherche universitaires sur différentes tactiques thérapeutiques, y compris les oligonucléotides antisens et la thérapie génétique traditionnelle.

Pour financer cet effort, FAST a augmenté sa collecte de fonds, et Berent a également apporté son concours financier. Elle a engagé une société de développement pour trouver de gros donateurs et s'est liée d'amitié sur Facebook avec un autre parent Angelman, qui s'est avéré faire partie de la famille de la liqueur Grand Marnier. En 2016, la Fondation Marnier-Lapostolle a fait un don de 5,8 millions de dollars à FAST. Une fois le financement en place, le travail de Berent est passé à celui de chef de projet, ce qui a permis de maintenir les six équipes sur la bonne voie. "Cela nous a permis de rester sur la bonne voie d'une manière incroyable", explique Scott Dindot, généticien à l'université Texas A&M de College Station. "Elle en a tout le mérite."

"Mon deuxième prénom est ASAP", dit Berent. "Chop-chop."

Bouton de commande

Au moment où Berent a créé sa feuille de route, une autre mère, Monica Coenraads, était déjà depuis 16 ans dans une tentative comparable de guérison du syndrome de Rett. Lorsque la fille de Coenraads, Chelsea, aujourd'hui âgée de 24 ans, a été diagnostiquée avec le syndrome de Rett à l'âge de 2 ans, la cause du syndrome était inconnue. Les chercheurs ont rapidement découvert le gène défectueux à l'origine du syndrome : MECP2.

Les mutations de MECP2 conduisent à de faibles niveaux de protéine MECP2 fonctionnelle, un maître régulateur de l'expression des gènes. En conséquence, les personnes atteintes de Rett ont des difficultés très diverses, telles qu'un handicap intellectuel, des problèmes moteurs et respiratoires et, souvent, l'autisme. Comme la MECP2 se trouve sur le chromosome X, cette maladie touche presque exclusivement les filles. Les garçons n'ont qu'un chromosome X et une copie de MECP2. Lorsque cette copie subit une mutation, elle peut provoquer des caractéristiques si graves qu'ils vivent rarement au-delà de la petite enfance.

Comme beaucoup d'autres filles et femmes atteintes de Rett, Chelsea est non verbale et ne peut pas utiliser ses mains. Elle est nourrie par un tube et a de fréquentes crises d'épilepsie. Elle a également des problèmes chroniques de sommeil et une anxiété grave. Bien que certaines femmes avec Rett puissent marcher de manière indépendante, Chelsea ne l'a jamais fait. "Elle est complètement dépendante de moi pour tout", dit Coenraads.

La quête de Coenraads a commencé dès que Chelsea a été diagnostiquée. En 1999, Coenraads a créé la Fondation de recherche sur le syndrome de Rett pour canaliser ses efforts. Puis, en 2008, elle a créé une autre organisation, le Rett Syndrome Research Trust, pour se concentrer exclusivement sur la recherche d'un remède. Au cours des dix dernières années, elle a récolté plus de 60 millions de dollars pour soutenir la recherche sur une multitude de thérapies génétiques pour le syndrome de Rett, y compris le remplacement et l'édition de gènes. En 2014, le trust a créé un consortium d'experts en thérapie génétique et de chercheurs sur le syndrome de Rett. "Notre objectif est d'essayer d'agir comme un incubateur ou un accélérateur", déclare Mme Coenraads. "Nous avons été assez agressifs en termes de financement d'un certain nombre de stratégies différentes, parce que nous ne savons pas laquelle va fonctionner".

Jusqu'à présent, l'effort a permis d'obtenir deux candidats à la thérapie génétique. Le premier, qui délivrerait un gène MECP2 fonctionnel aux cellules, devait être testé en 2019. Il a été mis en suspens lorsque la FDA a accusé AveXis, la société qui dirigeait le test, de manipulation de données en relation avec un autre de ses médicaments. La société a licencié plusieurs cadres et a pris un nouveau départ. En août, AveXis a annoncé à la communauté de Rett que ses études précliniques étaient presque terminées et qu'elle comptait déposer une demande de "nouveau médicament expérimental", le précurseur d'un essai clinique, dans les mois à venir.

Taysha Gene Therapies est à la tête du deuxième projet de médicament de Rett, dont les essais cliniques devraient débuter l'année prochaine. La technologie de Taysha permettrait également de fournir un gène MECP2 fonctionnel aux cellules et comprend un dispositif moléculaire qui calibre la quantité de protéine produite. Ce contrôle est essentiel : trop peu de protéine MECP2 conduit à Rett, mais trop en entraîne le syndrome de duplication MECP2, une condition qui provoque également une déficience intellectuelle, des crises et des signes d'autisme. La nouvelle thérapie agit plus comme un bouton que comme un marteau de forgeron, explique Claire Aldridge, qui dirige le développement commercial à l'école de médecine de l'université du sud-ouest du Texas à Dallas, partenaire de Taysha dans le projet.

L'organisation de Coenraads soutient également la recherche sur d'autres approches génétiques. Comme les femmes atteintes de Rett ont une copie saine et inactive du MECP2, certains chercheurs tentent de le réactiver à l'aide du CRISPR. L'enzyme est conçue pour modifier l'ADN afin d'activer l'expression, une technique que les mêmes chercheurs ont utilisée avec succès avec l'X fragile. La modification de l'ARN représente une autre stratégie, que la biochimiste Gail Mandel de l'université de la santé et des sciences de l'Oregon à Portland explore. Elle vise à corriger la mutation dans la transcription de l'ARN pour MECP2, en utilisant des "guides" d'ARN. Les guides escortent une enzyme d'édition dans les cellules, détournant ainsi le processus d'édition naturel. Cette technique - qui a fonctionné jusqu'à présent dans des cellules cultivées et chez la souris - élimine le risque de surexprimer la protéine MECP2 car, contrairement à l'ADN, l'ARN non utilisé se dégrade rapidement.

Les chercheurs de Ionis et du Baylor College of Medicine développent également une thérapie pour le syndrome de duplication MECP2 dans laquelle les oligonucléotides antisens réduisent au silence la copie supplémentaire de MECP2 que les personnes atteintes portent. En 2015, l'équipe de Baylor a montré que l'administration de la thérapie à un modèle de souris permettait de réparer les défauts moléculaires caractéristiques de cette maladie et de réduire la léthargie, l'anxiété et les comportements sociaux inhabituels chez les souris. La technologie peut être administrée en quantités contrôlées et est également réversible, explique Bennett. "Si nous dépassons la dose, nous pouvons retirer le médicament et [le niveau de protéine] s'inverse. Cela nous donne beaucoup d'espoir".

En plus d'examiner la posologie, les chercheurs testent également le calendrier des traitements génétiques. Dans certains cas, le moment optimal peut se situer dans l'utérus. Après tout, des troubles tels que ceux de Rett, Angelman et l'autisme affectent tous la façon dont le cerveau se construit. "Nous devons y aller le plus tôt possible", déclare Zylka. "L'intervention prénatale sera le moment optimal pour traiter." Lorsque les chercheurs ont étudié la réactivation de UBE3A dans un modèle de souris à différents stades de développement, ils ont découvert qu'il fallait activer le gène avant la naissance pour récupérer la plupart des caractéristiques d'Angelman.

Mais d'autres travaux suggèrent qu'il n'est pas inutile de traiter plus tard dans la vie. En 2007, le généticien Adrian Bird, de l'université d'Édimbourg en Écosse, a créé des souris dotées d'un interrupteur génétique pour activer ou désactiver l'expression de MECP2. L'activation de l'expression génétique a permis de réduire les caractéristiques du syndrome de Rett telles que les problèmes moteurs et respiratoires, même chez les souris adultes. Une autre thérapie pour Angelman - celle qui a inspiré Berent en 2014 - a également été couronnée de succès chez les animaux adultes, ce qui a fait naître l'espoir de traitements administrés après la naissance.

Un espace inexploré

Un vendredi d'avril 2017, vers minuit, Allyson Berent a reçu un message de Dindot. C'était une image de neurones de souris qui brillaient en vert fluorescent, avec une note qui disait quelque chose comme "Vous devez voir ça". Cette lueur indiquait que son équipe avait activé la copie paternelle d'UBE3A chez des souris en utilisant des oligonucléotides antisens, le même type de molécules que Ionis et Beaudet avaient testé.

Au cours de quelques réunions, les membres du conseil d'administration de FAST ont débattu de ce qu'il fallait faire. En trois ans, disent-ils, ils n'avaient guère vu de progrès dans les thérapies Angelman de Ionis ou de toute autre société pharmaceutique entrée dans la course. "Nous n'avions aucune confiance dans le fait qu'une compagnie pharmaceutique allait apporter quelque chose à la clinique", dit Evans.

Les dirigeants de FAST ont donc décidé de le faire eux-mêmes : ils ont obtenu une licence pour le brevet des oligonucléotides du laboratoire de Dindot à Texas A&M et, en décembre 2017, ont lancé GeneTx avec des investissements des familles et amis d'Angelman. Ils se trouvaient dans un espace pour la plupart inexploré - une assemblée pleine de parents Angelman qui prévoyaient de s'opposer à des fabricants de médicaments chevronnés.

Berent est devenu la directrice de l'exploitation de GeneTx et Evans la directrice générale, toutes deux percevant pour la première fois un salaire pour leur travail.

La science a également évolué rapidement. Au cours de l'année suivante, Dindot a démontré que le médicament candidat de la société activait l'UBE3A dans des neurones humains cultivés et dans les neurones de macaques crabiers vivants, dont le gène UBE3A ressemble à celui de l'homme. Entre-temps, Evans a recruté Jennifer Panagoulias, une vétéran de l'industrie pharmaceutique dont la nièce a Angelman, pour les aider à franchir les obstacles réglementaires de la FDA et à faire approuver un essai clinique. En août 2019, Ultragenyx, une société biopharmaceutique de Novato, en Californie, a payé 20 millions de dollars pour une option exclusive d'achat de GeneTx, en attendant le résultat de cet essai, qu'Ultragenyx finance. La FDA a donné le feu vert pour commencer l'essai au début de l'année 2020.

À l'avenir, l'équipe pourrait se heurter à des obstacles juridiques en plus des obstacles scientifiques. "Il pourrait y avoir une bataille de brevets à l'avenir", dit Beaudet. "C'est assez intéressant de voir tout ça évoluer."

"Si je peux faire quelque chose, je peux prendre ce travail sur les animaux et le transposer aux humains." Allyson Berent

L'une des préoccupations est que la restauration de l'UBE3A ne fera pas de différence pour tous les enfants Angelman, qui peuvent avoir différentes mutations sous-jacentes. Beaucoup de ceux qui ont un gène supprimé, y compris Quincy, sont aussi souvent dépourvus de gènes voisins sur le même chromosome, ce qui entraîne un manque de ces protéines également. Quoi qu'il arrive, Beaudet attribue à Berent le mérite d'avoir fait avancer les choses. "Elle a certainement déclenché un mouvement plus rapide", dit-il.

De plus, les oligonucléotides antisens doivent être administrés de manière répétée. Comme Spinraza, le GTX-102 est injecté dans le liquide céphalorachidien tous les quatre mois. S'il parvient à la clinique, il pourrait un jour être dépassé par les thérapies ponctuelles que Berent poursuit également. Selon James Wilson, qui dirige le programme de thérapie génétique de l'université de Pennsylvanie, une thérapie traditionnelle de remplacement génétique pour Angelman, également financée par la FAST, est actuellement testée sur des animaux. Un projet parallèle à l'Université de Floride du Sud est en cours, et les thérapies basées sur le CRISPR, qui pourraient également être des solutions uniques, sont à plusieurs années de l'expérimentation humaine.

Bien que les familles Angelman rêvent de remèdes, tout traitement permettant à leurs enfants de communiquer ou leur donnant une certaine indépendance serait le bienvenu. "S'ils parlent, c'est une chose énorme", dit Berry-Kravis. "Pouvoir marcher sur différentes surfaces, pouvoir utiliser une cuillère et une fourchette. Ce sont des choses qui auraient un sens".

Et l'essai GTX-102 a une énorme signification pour la neuroscience, dit Berry-Kravis. "Il nous aidera beaucoup à comprendre si nous pouvons inverser les troubles plus tard dans la vie, et dans quelle mesure." Il pourrait également nous rapprocher du jour où il existera un ensemble de technologies standard de thérapie génétique que les scientifiques pourront adapter à n'importe quelle condition. Beaucoup s'attendent à ce que les chercheurs découvrent d'autres troubles liés à l'autisme qui, comme Rett et Angelman, sont dus à un seul gène. Les thérapies génétiques pourraient également permettre de soigner des formes plus complexes d'autisme. L'étape suivante pourrait consister à découvrir des formes d'autisme liées à seulement deux ou trois gènes, puis à les cibler.

Quincy, qui a aujourd'hui 6 ans et est en maternelle, a demandé à participer à la première phase de l'essai GeneTx. Quincy peut marcher, bien que son équilibre soit fragile et qu'elle tombe fréquemment. Bien qu'elle soit non verbale, elle connaît quelques chiffres et lettres et communique à l'aide d'un système basé sur l'image sur une tablette. Quincy a passé deux ans à apprendre à ramper et six ans à maîtriser l'art de dire "bonjour". Comme sa mère, les difficultés ne la dissuadent pas. "Elle nous a tant appris sur la vie et la grâce", dit Berent.

 L'essai de thérapie génétique pour une maladie liée à l'autisme est suspendu

 © Courtesy of Ultragenyx © Courtesy of Ultragenyx
5 novembre 2020

Une nouvelle thérapie génique pourrait atténuer les caractéristiques du syndrome d'Angelman, mais ses auteurs pourraient devoir en limiter la dose.

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