Elizabeth Berry-Kravis : Un marathon pour le syndrome de l'X fragile

Portrait d'une chercheuse, qui travaille depuis 30 ans sur le syndrome de l'X fragile. Avec de premiers résultats thérapeutiques.

spectrumnews.org Traduction de "Elizabeth Berry-Kravis: Running a marathon for fragile X syndrome" par Esther Landhuis / 26 mai 2021

 © Photography by Saverio Truglia © Photography by Saverio Truglia
En avril 2020, alors que le monde s'est verrouillé et que les laboratoires ont fermé, Elizabeth Berry-Kravis était en mouvement.

L'essai clinique de son équipe sur un traitement potentiel du syndrome de l'X fragile - l'une des formes héréditaires les plus courantes de déficience intellectuelle et l'une des principales causes génétiques de l'autisme - était presque terminé. Mais elle et ses collègues devaient recueillir des données essentielles auprès de deux participants dans les jours à venir. Un homme devait quitter l'Oklahoma pour se rendre au laboratoire de Mme Berry-Kravis au centre médical universitaire Rush de Chicago, dans l'Illinois, fin avril.

Mais la pandémie a fait dérailler ces plans. Mme Berry-Kravis, professeure de neurologie infantile, et deux coordinateurs de l'étude ont donc sauté dans sa voiture pour un trajet de plus de 10 heures sous une pluie battante afin de le rencontrer dans sa ferme. Portant des masques et brandissant des tablettes désinfectées, les chercheurs ont testé sa cognition dans une remorque de camping. Quelques heures plus tard, ils ont refait leur route de près de 700 miles vers le nord, pour revenir à Chicago vers 2 heures du matin. Le lendemain, les chercheurs épuisés se sont envolés vers la Floride pour retrouver un autre participant à l'essai. "Mais nous avons obtenu les données !" dit Berry-Kravis.

La raison d'être du nouveau médicament remonte à des analyses effectuées par Mme Berry-Kravis, 63 ans, il y a plus de 30 ans. À la fin des années 1980, elle a fait une découverte inattendue liant le syndrome de l'X fragile à un mécanisme d'apprentissage impliquant la molécule de signalisation AMP cyclique. Cette découverte a catapulté Berry-Kravis dans le domaine du X fragile.

Depuis lors, Berry-Kravis est l'auteur de plus de 250 publications évaluées par des pairs. Sa productivité est inégalée, disent ses collègues. "Elle fait plus de choses que n'importe quel autre chercheur que je connais", déclare Randi Hagerman, directrice médicale du MIND Institute de l'université de Californie à Davis.

Même si elle est très occupée, Mme Berry-Kravis se réveille presque tous les matins pour courir entre 10 et 15 kilomètres, ce qu'elle fait depuis qu'elle courait sur piste au lycée. Elle a terminé deux marathons, dont un en 2014 qu'elle a couru comme un symbole du long chemin vers les médicaments pour X fragile.

Elle fait preuve d'endurance dans les deux courses. Elle est surtout connue pour ses efforts visant à appliquer les leçons tirées des essais cliniques infructueux sur l'X fragile aux nouvelles études sur cette maladie. "Son travail a permis de faire avancer les traitements ciblés et la recherche translationnelle sur le syndrome du X fragile, peut-être plus que toute autre personne", déclare David Hessl, professeur de psychiatrie clinique à l'université de Californie à Davis.

Les données de l'essai de 2020 ont permis de faire bouger l'aiguille une fois de plus. Elles ont montré qu'un médicament expérimental pour le syndrome de l'X fragile était prometteur après plus d'une décennie de tentatives infructueuses.

Dr Elizabeth Berry-Kravis au centre médical universitaire Rush à Chicago, Illinois. Maintenir le cap : Elizabeth Berry-Kravis veut être neurologue depuis son enfance. Dr Elizabeth Berry-Kravis au centre médical universitaire Rush à Chicago, Illinois. Maintenir le cap : Elizabeth Berry-Kravis veut être neurologue depuis son enfance.
Molécule de la mémoire

Berry-Kravis sait depuis la septième année [5ème] qu'elle veut être neurologue. Peu importe qu'à l'époque, les femmes représentaient moins de 10 % des médecins aux États-Unis. "Je m'intéressais à la façon dont le cerveau se connecte et se parle à lui-même", dit-elle.

Parmi les quelques premières femmes à s'inscrire à l'université de Notre Dame, dans l'Indiana, en 1975, Mme Berry-Kravis a obtenu une licence en chimie en 1979, puis un doctorat en médecine à l'université de Chicago pour ses études sur les voies moléculaires régulant l'AMP cyclique dans les neurones.

Dans les années 1980, plusieurs études avaient établi un lien entre un faible taux d'AMP cyclique et des troubles de l'apprentissage chez les mouches à fruits et les limaces de mer. C'est donc en 1987, au cours de son stage de neurologie pédiatrique, que Mme Berry-Kravis a décidé de vérifier si une carence en AMP cyclique pouvait également avoir un lien avec la cognition chez l'homme. Dans un premier temps, elle a voulu étudier les personnes atteintes d'une maladie endocrinienne rare appelée pseudo-hypoparathyroïdie, dont on sait qu'elles ont un faible taux d'AMP cyclique. Elle a décidé de mesurer également l'AMP cyclique chez les personnes avec syndrome de l'X fragile, initialement comme groupe témoin.

À sa grande surprise, elle a constaté que les cellules sanguines de certaines personnes avec syndrome de l'X fragile contenaient encore moins d'AMP cyclique que celles des personnes atteintes de pseudohypoparathyroïdie, ce qui laisse supposer que l'absence de la molécule de signalisation pourrait être la clé de la compréhension du syndrome de l'X fragile. Elle a soumis un résumé à la réunion de la Child Neurology Society de 1990 - pour se rendre compte, après avoir appris qu'il était accepté, que la réunion coïncidait avec la date d'accouchement de son deuxième enfant.

Comme le veut le destin, son fils est né en avance. Quelques jours après l'accouchement, elle s'est donc rendue dans son laboratoire pour effectuer le dernier dosage de l'AMP cyclique et, quelques jours plus tard, elle a présenté son exposé.

Afin de confirmer et d'élargir ses premières découvertes - par exemple, pour examiner différentes cellules et différents tissus - Mme Berry-Kravis avait besoin de recruter davantage de personnes avec X fragile, et elle a donc contacté des groupes de soutien locaux. Lors de leurs réunions, Berry-Kravis a appris la confusion des familles sur la science. Un article clé publié en 1991 venait d'identifier le FMR1 comme le gène coupable du X fragile, mais ses schémas d'hérédité étaient déconcertants. 

On disait aux mères qui n'avaient l'X fragile qu'elles étaient porteuses, mais elles ne comprenaient pas pourquoi.

Mme Berry-Kravis a expliqué que cela dépendait du nombre de segments d'ADN répétés que contient le gène. Le FMR1 typique comporte moins de 45 de ces "répétitions CGG". S'il en contient plus de 200, le gène est désactivé, ce qui supprime la production de sa protéine, la FMRP, et entraîne le syndrome. Mais le gène peut se développer au fil des générations : les mères ayant entre 55 et 200 répétitions CGG présentent ce que l'on appelle une prémutation. Elles peuvent ne pas présenter les caractéristiques du X fragile, mais leurs enfants sont plus susceptibles de les présenter. Lors d'une réunion, Berry-Kravis déclare : "J'ai fini par y rester pendant quatre heures."

Les familles étaient également frustrées par le manque de soins. "Au fur et à mesure que je rencontrais les familles, il était clair qu'elles désespéraient d'avoir un endroit où aller et où quelqu'un saurait tout sur le syndrome de l'X fragile", dit Berry-Kravis. C'est ainsi qu'en 1991, elle et son équipe ont créé une clinique du X fragile. Cette clinique s'est développée rapidement, grâce au bouche à oreille sur l'expertise de Berry-Kravis, et traite aujourd'hui plus de 700 personnes. "Elle est tellement compétente", dit Mme Hagerman. "Elle a aussi une grande mémoire et une grande sensibilité à ce que les familles vivent".

Le docteur Elizabeth Berry-Kravis au centre médical universitaire Rush de Chicago, dans l'Illinois. Une finalité : Berry-Kravis a consacré l'essentiel de sa carrière à trouver des traitements pour ses patients avec le syndrome de l'X fragile. Le docteur Elizabeth Berry-Kravis au centre médical universitaire Rush de Chicago, dans l'Illinois. Une finalité : Berry-Kravis a consacré l'essentiel de sa carrière à trouver des traitements pour ses patients avec le syndrome de l'X fragile.

Grande nouveauté

Au milieu et à la fin des années 1990, Berry-Kravis a présenté ses découvertes liant un faible taux d'AMP cyclique au syndrome de l'X fragile lors de diverses conférences. "C'était une grande nouveauté", dit-elle. Alors qu'une grande partie du domaine était axée sur la génétique, "il s'agissait d'un mécanisme réel expliquant pourquoi les neurones du X fragile ne fonctionnaient pas correctement". En 1998, elle et ses collègues ont publié un article dans lequel ils montraient que la surexpression de FMR1 dans une lignée de cellules neurotumorales pouvait remédier au déficit d'AMP cyclique des cellules - apportant un soutien à l'implication de cette voie dans les difficultés cognitives du X fragile.

Si un manque d'AMP cyclique est à la base du syndrome de l'X fragile, a raisonné Mme Berry-Kravis, alors augmenter les niveaux de cette molécule pourrait être un moyen de le traiter. Elle a envisagé la stratégie consistant à bloquer la phosphodiestérase, une enzyme qui décompose l'AMP cyclique, mais a rapidement écarté cette idée. Les phosphodiestérases sont présentes dans tout l'organisme et leur inhibition entraînerait probablement de graves effets secondaires. "Il n'existait pas de médicament capable d'agir sans provoquer de graves dégâts", explique M. Berry-Kravis.

Au début des années 2000, Berry-Kravis a constaté que la recherche sur le X fragile convergeait vers une autre cible médicamenteuse : un récepteur appelé mGluR5, qui se trouve à la surface des neurones. Le FMRP agit comme un frein sur certaines parties de la voie du mGluR, qui contrôle la production de protéines. Chez les personnes avec X fragile, l'absence de FMRP entraîne un déroulement incontrôlé de la signalisation mGluR - et de la synthèse des protéines - ce qui suggère que le blocage du mGluR pourrait corriger le problème.

En 2012, des études menées par plus de 20 laboratoires ont montré que les inhibiteurs de mGluR pouvaient inverser les caractéristiques du X fragile chez les souris, les rats et les mouches. "C'était probablement le plus grand ensemble de preuves qu'un trouble génétique ait jamais amassé sur un type de médicament inversant le trouble au moment où nous sommes passés aux essais", dit Berry-Kravis. Qui plus est, quelques-uns de ces médicaments semblaient prometteurs lors des premières phases d'essais sur l'homme.

Pourtant, les bloqueurs de mGluR n'ont pas montré d'avantages dans les essais à plus grande échelle sur l'homme, que Berry-Kravis et Hagerman ont aidé à concevoir. En 2014, Novartis et Roche ont mis fin à leurs programmes.

Mais Berry-Kravis n'avait pas abandonné les médicaments. Au contraire, elle a commencé à remettre en question la façon dont ils étaient examinés. Pour commencer, les essais ont porté sur des adolescents et des adultes, mais l'X fragile est une maladie du développement. "Il faut probablement traiter les enfants pour savoir si le médicament fonctionne", dit-elle. Et bien que les difficultés d'apprentissage soient centrales dans l'X fragile, les essais n'ont pas évalué les résultats cognitifs. "Nous nous sommes dit : "Hé, attendez une minute, que faisions-nous ? Nous ne savons même pas si ces médicaments ne fonctionnent pas ou si nous avons simplement mal fait les essais ", dit Berry-Kravis.

En 2015, Berry-Kravis - en collaboration avec Hagerman, Hessl et d'autres - a demandé une subvention aux Instituts nationaux de la santé des États-Unis pour financer "l'essai que nous voulions que Novartis fasse", dit-elle. L'étude NeuroNEXT teste le bloqueur de mGluR AFQ056 de Novartis chez des enfants de 3 à 6 ans avec syndrome du X fragile. Tous les enfants participant à l'essai reçoivent un traitement intensif du langage, et les chercheurs prévoient d'évaluer si les résultats sont meilleurs chez les enfants qui prennent le médicament que chez ceux qui reçoivent un placebo.

Parallèlement à ses recherches, Mme Berry-Kravis codirige la section de diagnostic moléculaire du laboratoire génétique de l'université Rush, qui effectue des tests de dépistage du X fragile et d'autres troubles génétiques. Elle travaille également en tant que médecin environ 20 heures par semaine à la clinique du X fragile. "La plupart des gens vous diraient que je ne dors pas autant que les autres", plaisante Berry-Kravis. (Elle n'a que quatre à six heures de sommeil par nuit).

Son énergie naturellement élevée est stimulée par une autre habitude : le soda. Elle avait l'habitude de boire trois à quatre canettes par jour, mais elle a limité sa consommation quotidienne à deux canettes depuis l'arrêt de la production de cette boisson caféinée en décembre dernier.

Le Dr Elizabeth Berry-Kravis dans son bureau au centre médical universitaire Rush de Chicago, dans l'Illinois. Fournitures de bureau : Berry-Kravis travaille avec la communauté #SaveTaB pour faire revenir la boisson qui l'a nourrie pendant des décennies. Le Dr Elizabeth Berry-Kravis dans son bureau au centre médical universitaire Rush de Chicago, dans l'Illinois. Fournitures de bureau : Berry-Kravis travaille avec la communauté #SaveTaB pour faire revenir la boisson qui l'a nourrie pendant des décennies.

C'est grâce à son dynamisme inlassable que l'essai clinique a pu être mené à bien en avril 2020. Le médicament examiné était un inhibiteur de la phosphodiestérase réimaginé. En résolvant la structure cristalline d'une phosphodiestérase importante pour le fonctionnement du cerveau, les scientifiques de la société de biotechnologie Tetra Therapeutics ont pu concevoir un médicament qui ne bloque que cette forme de l'enzyme. Cette spécificité améliore radicalement son profil de sécurité, explique Mark Gurney, directeur général de Tetra.

En avril 2021, Berry-Kravis, Gurney et leurs collègues ont publié les résultats de l'essai : amélioration significative du langage, des fonctions quotidiennes et de la cognition chez 30 hommes avec syndrome de l'X fragile. Pour Berry-Kravis, il s'agit d'un résultat attendu depuis trois décennies - et pourtant, cette thérapie potentielle doit encore passer des essais à grande échelle. À la communauté du X fragile, elle recommande la patience dans la recherche de traitements. "Nous devons avoir l'endurance d'un marathonien", dit-elle.

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