Autisme : approches alternatives de thérapie génique pour traiter le syndrome de Rett

Une approche sur plusieurs fronts : Les nouvelles thérapies du syndrome de Rett visent la même cible sous différents angles.

spectrumnews.org  Traduction de "Alternative gene-therapy approaches take aim at Rett syndrome" par Angie Voyles Askham / 16 juin 2021

En théorie, les chercheurs savent comment inverser bon nombre des effets débilitants du syndrome de Rett : stimuler l'expression de la protéine MECP2.

Les personnes atteintes de cette maladie présentent généralement une copie mutée du gène MECP2 et, par conséquent, des niveaux déficients de sa protéine. Cette perte entraîne une déficience intellectuelle, l'autisme, des crises d'épilepsie et des difficultés à marcher, parler et respirer.

Mais dans la pratique, il s'est avéré compliqué d'amener les cellules des individus à exprimer le bon niveau de protéine MECP2. Contrairement aux déficiences protéiques de certains autres syndromes génétiques, les niveaux de MECP2 doivent être soigneusement ajustés : un taux trop faible provoque le syndrome de Rett ; un taux trop élevé entraîne également l'autisme, des crises d'épilepsie et un retard de développement.

Le fait que la protéine MECP2 se trouve sur le chromosome X constitue une autre difficulté pour les thérapies potentielles : la plupart des filles atteintes du syndrome de Rett, qui ont deux chromosomes X, ont une copie mutée et une copie fonctionnelle du gène, de sorte que la moitié de leurs cellules ont déjà des niveaux suffisants de la protéine. Cela crée un problème de dosage : en augmentant les niveaux de MECP2 sans discernement, on risque de surdoser ces cellules pour tenter de traiter les autres. (Les garçons présentant des mutations de la MECP2 et n'ayant qu'une seule copie du gène survivent rarement à l'enfance).

 © Bansky © Bansky
La thérapie traditionnelle de remplacement du gène - qui consiste à remplacer la copie mutée de MECP2 par une copie fonctionnelle - a donné de bons résultats chez la souris, mais il n'est pas évident de transposer cette approche en toute sécurité chez l'homme, explique Matthew Lyst, chercheur à l'école des sciences biologiques de l'université d'Édimbourg, en Écosse.

C'est pourquoi un groupe de chercheurs s'intéresse à d'autres approches de thérapie génique, faisant intervenir l'ARN ou le microARN. Ces divers traitements adoptent tous des approches légèrement différentes pour tenter de contourner le problème du dosage du syndrome de Rett.

"Il va falloir trouver une solution intelligente", dit Lyst.

Dernières modifications

Un traitement potentiel cible l'ARN - les brins uniques de matériel génétique qui traduisent le code ADN pour construire la protéine MECP2. Dans le syndrome de Rett, les mutations de la protéine MECP2 sont répétées dans l'ARN, ce qui entraîne une traduction défectueuse et l'absence de protéine. Mais en modifiant la séquence de l'ARN, on peut faire en sorte que la protéine MECP2 soit quand même fabriquée.

L'un des avantages de la modification de l'ARN est que, contrairement à la modification des gènes, elle est potentiellement réversible, explique John Sinnamon, professeur adjoint de recherche à l'Oregon Health & Science University de Portland, qui a présenté ces travaux lors de la réunion annuelle de 2021 de l'International Society for Autism Research (INSAR) en mai. Tous les types de mutation de l'ARN ne se prêtent pas à l'édition, précise-t-il. Néanmoins, lui et ses collègues ont combiné plusieurs techniques pour cibler environ 45 % des mutations observées chez les personnes atteintes du syndrome de Rett.

Une technique a permis à Sinnamon et à ses collègues de modifier la moitié de l'ARN MECP2 chez des souris porteuses d'une mutation particulière du syndrome de Rett. L'équipe a également constaté que cette technique augmentait la protéine MECP2 dans plusieurs types de cellules.

"Il s'agit d'une preuve de principe que ce type d'édition fonctionne dans le cerveau d'un animal, explique Sinnamon. "La prochaine étape consistera à voir [si nous pouvons] atteindre des niveaux d'édition suffisants pour observer un effet comportemental", et s'il y a des résultats négatifs, ajoute-t-il.

Une approche connexe appelée "transplication de l'ARN" consiste à cibler la partie de l'ARN qui porte la mutation et à la remplacer par une version non mutée.

Comme l'édition de l'ARN, le transplissage de l'ARN n'affecte que les cellules porteuses d'une mutation MECP2. Mais le transplissage présente également l'avantage de pouvoir cibler une plus grande diversité de variantes de Rett que l'édition de l'ARN, selon Stuart Cobb, lecteur en neurosciences et chercheur à l'université d'Édimbourg, qui a présenté les travaux à INSAR.

Les souris nouveau-nées de type sauvage auxquelles on a injecté un virus porteur d'un traitement par trans-épissage de l'ARN présentent de l'ARN trans-épissé dans tout le cerveau, ont constaté Cobb et ses collègues, ce qui suggère que l'approche est efficace.

Pour l'instant, le processus reste inefficace pour modifier l'ARN MECP2, a déclaré M. Cobb au cours de son exposé, mais l'équipe s'efforce de trouver de meilleurs emplacements cibles pour délivrer la partie corrigée de la séquence du gène.

Des cellules autorégulatrices 

Taysha Gene Therapies utilise une autre stratégie pour contrôler le dosage. Elle s'appuie sur la thérapie de remplacement de gène standard, en y ajoutant un mécanisme qui régule l'expression de MECP2.

Le nouveau traitement de la société, appelé TSHA-102, tire parti des microARN - de courts brins de matériel génétique - pour freiner la production de la protéine MECP2 avant qu'elle ne soit trop élevée, a déclaré Suyash Prasad, médecin en chef et responsable de la recherche et du développement de la société, lors d'une présentation à l'INSAR. 

Le traitement utilise un virus pour transporter une copie fonctionnelle de MECP2 dans le noyau d'une cellule, ainsi qu'une séquence non traduite qui se lie aux microARN et ralentit la production de la protéine lorsqu'elle augmente trop. En conséquence, les niveaux de MECP2 de chaque cellule restent dans la gamme "Boucle d'or", a déclaré Prasad : ni trop haut, ni trop bas.

Les souris de type sauvage qui ont reçu ce traitement par thérapie génique n'ont pas présenté un risque accru de mort prématurée ni d'effets comportementaux indésirables, alors que 4 souris de type sauvage sur 10 qui ont reçu une thérapie augmentant les niveaux de MECP2 sans discernement sont mortes prématurément.

De plus, les souris dont le cerveau est dépourvu de MECP2 meurent généralement à l'âge de 10 à 12 semaines, mais celles traitées par la thérapie génique de Taysha survivent 5 semaines de plus, selon l'équipe.

Analyse des risques 

Comme toute thérapie génique, ces approches comportent des risques, tels que des réactions immunitaires indésirables et des dommages à long terme à l'ADN. De tels résultats peuvent empêcher des personnes de participer à des essais ultérieurs. Et à mesure que la science progresse, les chercheurs, les cliniciens, les familles et les organismes de réglementation devront évaluer si ces risques valent la peine d'être pris.

Une façon de comprendre comment les familles des personnes atteintes du syndrome de Rett pèseraient les risques et les avantages est de le leur demander, comme l'a fait Taysha dans les groupes de discussion. Les aidants sont les plus préoccupés par l'incapacité de parler, les problèmes gastro-intestinaux et les difficultés respiratoires de leurs enfants, ce qui suggère qu'ils apprécieraient particulièrement un traitement qui pourrait améliorer ces caractéristiques. La société prévoit d'utiliser ces commentaires pour éclairer l'essai clinique à venir, a déclaré M. Prasad.

Idéalement, le TSHA-102, ou le prochain traitement qui fera l'objet d'un essai, élèvera la MECP2 à des niveaux idéaux et atténuera toutes les caractéristiques de Rett. Mais atteindre ces niveaux dans toutes les cellules n'est peut-être pas possible - ou nécessaire, a déclaré Sinnamon à INSAR.

Chez les souris, "toute petite augmentation de la quantité de réexpression de MECP2 semble être bénéfique" pour les animaux, et de petites améliorations pourraient également avoir des avantages réels pour les personnes atteintes du syndrome de Rett, a-t-il ajouté.

Un fait prometteur pour toute thérapie potentielle du syndrome de Rett est ]que les neurones dépourvus de MECP2 ne meurent pas - ils ne fonctionnent tout simplement pas normalement. Cela signifie qu'un traitement efficace pourrait non seulement ralentir la progression des caractéristiques du syndrome de Rett, mais aussi les inverser complètement. Cela permet également de réduire la pression exercée pour intervenir le plus tôt possible afin de faire la différence - une pression qui existe pour de nombreux troubles du développement neurologique.

Tant que les essais cliniques ne seront pas en cours, les chercheurs ne sauront pas exactement quelle quantité de MECP2 doit être exprimée, ni dans combien de cellules, pour que les améliorations valent les risques encourus.

Parmi les thérapies alternatives discutées, TSHA-102 est la plus avancée dans le pipeline [ensemble des produits en développement d’un laboratoire pharmaceutique] ; la société prévoit de commencer les essais cliniques plus tard cette année, a déclaré Prasad. Les chercheurs qui travaillent sur les autres approches disent qu'il est difficile de prédire quand leurs thérapies en seront à ce stade - ils doivent encore affiner les techniques chez la souris.

Mais, selon Sinnamon, "les modèles animaux ne peuvent pas aller plus loin".


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