Autisme - Thérapie génique avec des souris : contrôles à surveiller

Supprimer la mutation d’un gène de l’autisme pourrait inverser certains traits autistiques chez les souris.Mais les chercheurs ont aussi constaté certaines de ces améliorations chez les souris contrôles. Ces nouveaux résultats mettent en relief à quel point il est important de suivre attentivement les contrôles dans ce type d’études.

Vous testez une thérapie génique pour l’autisme avec des souris ? Surveillez vos contrôles.

Par Nicholette Zeliadt  /  3 Octobre 2019

Petites maisons : les souris avec une mutation de SHANK3 bâtissent de plus petits nids que les contrôles. © jxfzsy / iStock Petites maisons : les souris avec une mutation de SHANK3 bâtissent de plus petits nids que les contrôles. © jxfzsy / iStock

Supprimer la mutation d’un gène de l’autisme pourrait inverser certains traits autistiques chez les souris, selon une nouvelle étude. (1)

Mais les résultats seront peut-être dus au hasard : les chercheurs ont aussi constaté certaines de ces mêmes améliorations chez les contrôles.

Je n’arrive pas à interpréter nos résultats », déplore Craig Powell, professeur et titulaire d’une chaire de neurobiologie à l’Université de Birmingham en Alabama. « On ne dirait pas que l’inversion génétique ne fonctionne pas, si l’on regarde nos données, pourtant nous ne pouvons pas non plus le considérer comme un renversement génétique réussi. »

Les études ont montré que des stratégies similaires peuvent atténuer des traits associés aux mutations dans les gènes autistiques UBE3A, SYNGAP1 et MECP2.

Cette nouvelle étude a observé des souris porteuses d’une mutation de SHANK3, un des gènes entraînant un risque élevé d’autisme. Les résultats remettent en question une étude de 2016 par une autre équipe, dans le cadre de laquelle les chercheurs ont également inversé certains traits autistiques chez des souris après avoir réimplanté SHANK3. Il se peut que ces mêmes résultats soient toujours pertinents, mais le fait est que cette étude ne comprenait pas certains types de contrôles essentiels, aussi elle est incertaine, nous explique Craig Powell. (Guoping Feng, chercheur principal de l’étude de 2016, n’a pas répondu à un grand nombre de questions.)

Les nouveaux résultats dans l’ensemble mettent en relief à quel point il est important de suivre attentivement les contrôles dans ce type d’études.

Les chercheurs prêts à tenter des expériences semblables feraient bien de prendre leurs précautions, conseille Gavin Rumbaugh, professeur de neurosciences à l’Institut de Recherches Scripps de Jupiter, en Floride, qui ne participait pas à l’étude.

C’est une dépense considérable de temps et d’argent », dit-il. « Mais il faut vraiment faire attention avec ces contrôles, parce que sinon, vous courez le risque de mal interpréter vos données. »

Test du découpage

Craig Powell et ses collègues ont mis au point des souris avec une mutation de SHANK3 qui imite une mutation que l’on peut trouver chez une personne autiste. Les mutantes réagissent à des situations nouvelles différemment des contrôles. Elles ont en outre des difficultés motrices et montrent une signalisation faible dans une zone du cerveau.

Les chercheurs ont conçu les souris de telle sorte que les portions mutées de l’ADN soient découpées par une enzyme du nom de Cre recombinase – mais seulement en présence d’un médicament, le tamoxifène.

Les chercheurs ont élevé des souris contrôles avec différentes combinaisons de caractéristiques : présence ou absence de Cre ; présence ou absence de tamoxifène ; présence ou absence de la mutation. Ils ont aussi surveillé le terrain génétique des souris.

Ces expériences contrôlées avec soin ont montré que, même si la suppression de la mutation améliorait certains traits chez les souris adultes, les mutants avec Cre semblaient s’améliorer même sans prendre ce traitement. Les résultats ont conduit à penser que l’enzyme Cre par elle-même modifie l’activité et le comportement.

Les chercheurs se sont appuyés sur cette hypothèse quand ils ont comparé deux ensembles de souris sans traitement et sans la mutation : celles qui produisaient l’enzyme Cre avaient une communication entre les neurones plus faibles que celles qui ne la produisaient pas. Les résultats ont été publiés le 27 septembre dans eNeuro.

L’attention portée aux contrôles dans cette étude est exemplaire, affirment les experts.“C’est de cette façon qu’il faut mener une expérience », déclare  Ype Elgersma, professeur de neuroscience moléculaire à l’Université Erasmus à Rotterdam, en Hollande. « [Mais] cela requiert une telle somme de travail que les gens préfèrent ignorer certains de ces contrôles. »

Les chercheurs ne sont pas prêts à écarter les résultats de l’étude de 2016 bien qu’ils se fondent sur ces nouveaux résultats.

Craig Powell explique que les différences entre les deux études rendent une comparaison directe entre elles difficile. L’étude de 2016 a montré également que plus rapidement on réimplante le gène SHANK3, plus les souris connaissent d’améliorations.

“Quand ils l’ont inversé au début de leur vie, ils ont observé l’inversion de plusieurs traits, donc entre leurs mains, il ne s’agissait pas seulement d’une conséquence de la Cre », justifie Craig Powell. « Ces résultats restent valables. »

Références :

  • Speed H.E. et al. eNeuro – Publication numérique avant impression (2019.) PubMed

Source : Testing gene therapy for autism in mice? Consider your controls Traduction lulamae

 

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