Autisme : Problèmes posés par différences de fonctions des gènes entre les espèces

La cartographie des gènes qui s'expriment ensemble dans le cerveau peut nous éclairer sur leur fonction. Des différences sont trouvées notamment avec les modèles de souris. Plus de points communs avec les macaques et les chimpanzés.

spectrumnews.orgTraduction de "Differing gene functions across species may pose problems for autism models"

Les différences de fonctions des gènes entre les espèces peuvent poser des problèmes pour les modèles d'autisme 
par Angie Voyles Askham / 22 février 2021

Groupement de gènes d'oligodendrocytes montrant un réseau de lignes bleues reliant les noms de gènes sur des bulles rougeâtres. Groupement de gènes d'oligodendrocytes montrant un réseau de lignes bleues reliant les noms de gènes sur des bulles rougeâtres.
Certains gènes liés à l'autisme, tels que SHANK3 et SCN2A, pourraient avoir des fonctions différentes chez les souris et les humains, selon une nouvelle étude. La recherche identifie les changements évolutifs dans lesquels les gènes sont exprimés ensemble dans le cerveau et soulève de nouvelles inquiétudes quant aux limites des organismes modèles pour l'étude des conditions neuropsychiatriques.

La cartographie des réseaux d'expression des gènes permet de mieux comprendre les fonctions des gènes, comme l'ont montré des travaux antérieurs. Différents types de cellules, par exemple, peuvent être identifiés par les modèles de gènes qu'ils ont tendance à exprimer - tout comme le réseau social d'une personne peut suggérer ses rôles dans la société, explique le chercheur principal Daniel Geschwind, professeur distingué de neurologie, de psychiatrie et de génétique humaine à l'université de Californie, Los Angeles.

Dans cette nouvelle étude, Geschwind et ses collègues ont examiné comment ces réseaux varient entre les humains, les primates non humains, les souris et les cellules humaines en culture.

Les modèles d'expression liés aux neurones ont tendance à être conservés entre les souris et les humains, indique l'étude. Mais les schémas d'expression liés aux glies - cellules de soutien du système nerveux qui comprennent les astrocytes, les microglies et les oligodendrocytes - ne le sont pas. Au contraire, l'expression des gènes gliaux chez l'homme semble mieux correspondre à celle des modèles de culture de cellules, de singes ou de chimpanzés.

De plus, 70 gènes associés à l'autisme, ainsi que des gènes liés à d'autres affections neuropsychiatriques, présentent des schémas d'expression divergents entre l'homme et la souris, a révélé la cartographie.

Les chercheurs ne devraient pas renoncer à étudier ces gènes chez les souris, déclare M. Geschwind. "Mais il pourrait être problématique de tirer des conclusions sur les conditions neuropsychiatriques en se basant sur un modèle de souris dans lequel le gène n'est pas bien reproduit [entre les deux espèces]".

Patients modèles

Geschwind et ses collègues ont analysé les données de 7 287 échantillons de tissu cérébral adulte post-mortem recueillis par le projet Genotype-Tissue Expression et 6 667 échantillons de tissu cérébral de souris recueillis dans le cadre de 30 études précédentes. Ils ont généré des réseaux d'expression génétique dans 12 régions du cerveau humain et 7 régions du cerveau de souris et les ont comparés.

De nombreux réseaux de gènes sont conservés, a constaté l'équipe. Mais l'expression de 5 473 gènes diffère entre les deux espèces. Les régions du cortex cérébral, la couche externe du cerveau, ont montré les différences les plus significatives, alors que les modèles d'expression dans le cervelet, qui coordonne le mouvement et le timing, étaient plus similaires entre les espèces.

Les gènes associés aux cellules gliales ont montré des schémas plus distincts entre l'homme et la souris, ce qui suggère que l'évolution a entraîné plus de changements parmi ces cellules, explique M. Geschwind. Les gènes liés aux neurones, d'autre part, étaient plus étroitement alignés. Les résultats ont été publiés en janvier dans Genome Biology.

Les chercheurs ont également généré des réseaux d'expression génétique pour 2 933 échantillons de tissus provenant de six régions du cerveau de singes macaques, de babouins et de chimpanzés. Comme pour les souris, les réseaux de gènes de primates non humains associés aux neurones étaient similaires à ceux observés dans les cerveaux humains. Les schémas d'expression liés à d'autres types de cellules ressemblaient davantage à ceux observés chez les humains que chez les souris, mais ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs.

Différents parallèles sont apparus pour les organoïdes du cerveau humain, des groupes de tissus neuronaux cultivés à partir de cellules souches. Les schémas d'expression génétique de huit études précédentes sur les organoïdes s'alignent sur l'expression génétique humaine pour les astrocytes et les neurones, mais pas pour les microglies ou les oligodendrocytes, a constaté l'équipe.

Connaître les limites

Les découvertes sur les organoïdes ont un sens, explique Alysson Muotri, professeure de médecine cellulaire et moléculaire à l'université de Californie, San Diego, qui n'a pas participé aux travaux. Par exemple, la plupart des modèles organoïdes du cerveau ne contiennent pas naturellement de microglies, parce que ces cellules émergent d'une source cellulaire différente de celle des neurones, dit-il. Le nouveau travail suggère que l'ajout de microglies aux organoïdes pourrait en faire un meilleur modèle pour l'autisme, dit Muotri.

C'est le genre d'orientation que les chercheurs devraient retirer de ces travaux, dit M. Geschwind. Plutôt que de couronner le "meilleur" organisme modèle global, les résultats "mettent en évidence les avantages et les inconvénients" de chacun pour un gène donné, dit-il.

En tant que chercheur se préparant à de nouveaux travaux sur un modèle murin d'autisme, les résultats inspirent en fait confiance dans ce que le modèle peut et ne peut pas faire bien, dit Santhosh Girirajan, professeur associé de génomique à l'université d'État de Pennsylvanie à University Park, qui n'a pas participé à l'étude.

"Si vous ne gardez pas à l'esprit les limites [d'un système modèle], votre interprétation de ce que vous trouvez peut ne pas être exacte", dit-il.

Une limite à l'utilité des nouveaux résultats, en particulier pour la recherche sur l'autisme, est que l'étude n'utilise que du tissu cérébral adulte, qui peut ne pas représenter avec précision l'expression des gènes au cours du développement. M. Geschwind et ses collègues prévoient d'étendre leurs travaux aux réseaux prénataux et postnataux lorsque les données relatives à ces périodes seront disponibles.


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