Autisme et bumétanide : essai anglo-chinois

Un nouvel essai confirme l'intérêt du bumétanide dans le traitement de l'autisme. Il propose d'utiliser la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) comme biomarqueur pour évaluer l'efficacité du traitement.

Traduction de "Autism Symptoms Improved Using Prescription Drug that Changes Neurotransmitter Ratios"

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Amélioration des symptômes de l'autisme grâce à un médicament sur ordonnance qui modifie les ratios de neurotransmetteurs

Un médicament sur ordonnance utilisé pour traiter l'œdème (accumulation de liquide dans l'organisme) améliore également certains des symptômes des troubles du spectre autistique (TSA) chez les jeunes enfants, sans provoquer d'effets secondaires importants, selon les résultats d'un essai clinique. L'étude, menée par des chercheurs au Royaume-Uni et en Chine, a démontré pour la première fois que le médicament, le bumétanide, améliore les symptômes des TSA chez les enfants âgés de 3 à 6 ans, en diminuant le rapport du neurotransmetteur γ-aminobutyrique (GABA), à celui du glutamate dans certaines régions du cerveau. Le GABA et le glutamate sont connus pour être importants pour la plasticité du cerveau et la promotion de l'apprentissage. En publiant leurs résultats dans "Translational Psychiatry", les chercheurs affirment que la concentration relative de GABA par rapport au glutamate pourrait représenter un biomarqueur utile de l'efficacité du traitement.

"Cette étude est importante et passionnante car elle signifie qu'il existe un médicament qui peut améliorer l'apprentissage social et réduire les symptômes des TSA pendant la période où le cerveau de ces enfants est encore en développement", a déclaré la responsable de la recherche, Barbara Sahakian, PhD, DSc, professeur au département de psychiatrie de l'Université de Cambridge au Royaume-Uni. "Nous savons que le GABA et le glutamate sont des substances chimiques clés dans le cerveau pour la plasticité et l'apprentissage et que ces enfants devraient donc avoir la possibilité d'avoir une meilleure qualité de vie et de bien-être". Sahakian et ses collègues ont décrit l'essai dans un article intitulé "Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios"[L'amélioration des symptômes chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique suite à l'administration de bumétanide est associée à une diminution du ratio GABA/glutamate].

extrait Fig. 1: Flow diagram and VOIs in MRS. © Translational Psychiatry extrait Fig. 1: Flow diagram and VOIs in MRS. © Translational Psychiatry
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/figures/1

Le TSA est un trouble neurodéveloppemental qui toucherait un enfant sur 160 dans le monde. Il se caractérise par des troubles de la communication sociale, qui peuvent se manifester par des difficultés à comprendre les émotions, et par des problèmes de communication non verbale, tels que le contact visuel et le sourire. Les personnes TSA peuvent avoir des intérêts limités, avoir un comportement répétitif et avoir du mal à développer, maintenir et comprendre les relations sociales. Alors que les personnes avec un TSA léger peuvent vivre de façon indépendante, celles avec un TSA plus sévère peuvent avoir besoin de soins et de soutien tout au long de leur vie. Les TSA peuvent être diagnostiqués de manière fiable à l'âge de 24 mois ou même dès 18 mois, ont noté les chercheurs.

Bien que les mécanismes biologiques sous-jacents aux TSA restent largement inconnus, des recherches antérieures ont suggéré que le trouble peut résulter de changements dans le développement du cerveau au début de la vie, et en particulier de l'activité du neurotransmetteur GABA. Dans le cerveau adulte, le GABA est inhibiteur, ce qui a pour effet de "désactiver" les cellules nerveuses. Cependant, au cours du développement fœtal et du début de la période postnatale, le GABA est surtout excitateur, déclenchant l'inflammation des cellules nerveuses et jouant un rôle clé dans le développement et la maturation des cellules nerveuses. Les altérations du commutateur GABA (de l'excitateur à l'inhibiteur ; E-I) qui provoquent un déséquilibre E-I peuvent retarder le développement de la maturité fonctionnelle des circuits neuronaux. Cela a des conséquences sur l'activité des réseaux et implique qu'une intervention précoce peut contribuer à réduire certains des symptômes associés aux TSA.

"Le déséquilibre E-I a été présenté comme étant la neurobiologie de la déficience sensorielle autistique", ont noté les chercheurs. "Bien que les mécanismes moléculaires et neuronaux sous-jacents aux TSA restent largement inconnus, une étude précédente a suggéré que les TSA peuvent résulter d'une altération du développement du cerveau au cours de la petite enfance, comme le déséquilibre E-I dans le cerveau des autistes peut affecter les systèmes sensoriels, la mémoire et les émotions, ce qui indique la nécessité d'une intervention précoce".

Fig. 2: Changes in neurotransmitter levels after bumetanide administration. © Translational Psychiatry Fig. 2: Changes in neurotransmitter levels after bumetanide administration. © Translational Psychiatry
https://www.nature.com/articles/s41398-020-0692-2/figures/2

Les traitements actuels des TSA à l'âge préscolaire sont principalement axés sur des interventions comportementales, telles que l'utilisation du jeu et des activités conjointes entre les parents et leur enfant pour renforcer les compétences linguistiques, sociales et cognitives. Toutefois, les ressources étant limitées, l'accès à ces traitements est inégal dans le monde entier, en particulier dans les pays en développement. "Par conséquent, un traitement pharmacologique reste une approche alternative, qui pourrait être utilisée dans le monde entier lorsque d'autres traitements comportementaux ne sont pas facilement disponibles", a noté l'équipe.

La rispéridone et l'aripiprazole sont actuellement les deux seuls médicaments approuvés par la FDA pour le traitement des TSA, mais comme l'ont souligné les chercheurs, ils ne s'attaquent pas aux principaux symptômes des TSA et peuvent avoir des effets secondaires indésirables considérables. "Il est donc nécessaire de mettre en place des stratégies de traitement axées sur le développement précoce atypique du cerveau autistique qui peuvent atténuer les symptômes des TSA, notamment les troubles de la cognition sociale et émotionnelle".

Des études antérieures sur les rats et de petits essais cliniques impliquant des enfants atteints de TSA ont suggéré que le bumétanide pourrait aider à réduire les symptômes des TSA. Cependant, les auteurs ont noté qu'"aucune étude à ce jour n'a testé directement si le bumétanide régule l'équilibre E-I en facilitant le passage du GABA dans le cerveau des autistes, en particulier chez les jeunes enfants atteints de TSA".

Pour répondre à cette question, les chercheurs collaborant à plusieurs institutions au Royaume-Uni et en Chine ont conçu et réalisé un essai clinique chez des enfants TSA, grâce auquel ils ont utilisé la technique d'imagerie cérébrale, la spectroscopie par résonance magnétique (SRM), pour évaluer si le traitement par bumétanide pouvait réguler le rapport GABA/glutamate dans le cerveau et réduire la gravité des symptômes autistiques.

L'équipe a recruté 83 enfants en Chine, âgés de trois à six ans, qui n'avaient pas accès à une thérapie comportementale. Les enfants ont été divisés en deux groupes. Le groupe de traitement de 42 enfants a reçu 0,5 mg de bumétanide deux fois par jour pendant trois mois, tandis qu'un groupe témoin de 41 enfants n'a reçu aucun traitement. Pour leur résultat principal, les chercheurs ont évalué les symptômes à l'aide de l'échelle d'évaluation de l'autisme infantile (CARS), qui est utilisée pour évaluer des comportements tels que l'imitation, la réponse émotionnelle et la communication verbale et non verbale. Les enfants ayant obtenu une note supérieure à 30 sur l'échelle sont considérés comme atteints de TSA.

Les résultats secondaires ont été évalués à l'aide de l'échelle CGI (Clinical Global Impression) afin d'évaluer le degré d'amélioration des symptômes par rapport au niveau de référence, et d'évaluer l'efficacité clinique du bumétanide en termes d'effet du traitement et d'effets secondaires. La SRM a été utilisée pour mesurer les concentrations de neurotransmetteurs inhibiteurs (GABA) et excitateurs (glutamate ; Glx) dans la région du cortex visuel (VC) du cerveau, qui est responsable de l'intégration et du traitement des informations visuelles, et dans le cortex insulaire (IC), qui joue un rôle dans les émotions, l'empathie et la conscience de soi.

Les résultats ont confirmé qu'avant la thérapie au bumétanide, les deux groupes d'enfants avaient des scores CARS similaires. Cependant, après trois mois de thérapie au bumétanide, les scores CARS moyens des enfants traités sont tombés à 34,51, contre 37,27 pour le groupe témoin. Il est important de noter que le groupe de traitement a montré une réduction significative du nombre d'éléments du CARS ayant un score supérieur ou égal à trois, avec un nombre moyen de 3,52 éléments dans le groupe de traitement contre 5,49 éléments dans le groupe de contrôle. Les résultats de l'ERM ont montré que dans les zones VC et IC du cerveau, le ratio GABA/Glutamate a diminué au cours de la période de trois mois dans le groupe de traitement.

Le responsable clinique de l'étude, le docteur Fei Li, de l'hôpital Xinhua de la faculté de médecine de l'université Jiao Tong, a déclaré : "J'ai de nombreux enfants atteints de troubles du spectre autistique sous ma responsabilité, mais comme les ressources de traitement psychologique ne sont pas disponibles dans de nombreux endroits, nous ne pouvons pas leur proposer de traitement. Un traitement efficace et sûr sera une très bonne nouvelle pour eux. La mère d'un garçon de quatre ans vivant dans une zone rurale à l'extérieur de Shanghai qui a reçu le traitement m'a dit qu'il était maintenant plus à même d'établir un contact visuel avec les membres de sa famille et ses proches et qu'il pouvait participer davantage aux activités. À l'avenir, nous espérons pouvoir faire en sorte que toutes les familles, quel que soit l'endroit où elles vivent, puissent recevoir un traitement pour leur enfant".

Ching-Po Lin, PhD, de l'Université nationale de Yang-Ming, a ajouté : "C'est la première démonstration que le bumétanide améliore les fonctions cérébrales et réduit les symptômes en diminuant la quantité de GABA, une substance chimique du cerveau. La compréhension de ce mécanisme est une étape majeure vers le développement de nouveaux traitements médicamenteux plus efficaces".

La découverte que le bumétanide modifie les concentrations relatives de GABA en glutamate suggère que les proportions de neurotransmetteurs pourraient représenter un biomarqueur utile de l'efficacité des médicaments. "En résumé, les résultats de cette étude démontrent que le bumétanide a un potentiel clinique pour le traitement des TSA, avec peu d'effets secondaires ; et que le rapport GABA/Glx dans la CI est un biomarqueur de neuroimagerie utile pour suivre la réponse au traitement".

Ils ont reconnu que leur étude présentait certaines limites et ont également averti que des recherches supplémentaires sur un plus grand nombre de patients seront nécessaires pour confirmer l'efficacité du bumétanide comme traitement des TSA. " ... bien que les résultats de notre étude soient prometteurs, un essai clinique randomisé en double aveugle avec une population plus importante est nécessaire pour confirmer l'efficacité du traitement au bumétanide pour les TSA ", ont-ils écrit.

Le docteur Qiang Luo, de l'université de Fudan, a conclu : "Ces résultats sont très prometteurs et suggèrent que nous pourrons utiliser la mesure du biomarqueur pour identifier les enfants atteints de TSA qui bénéficieront le plus du bumétanide. D'autres études sur un plus grand nombre d'enfants devraient confirmer si le bumétanide est un traitement efficace pour les enfants atteints de troubles du spectre autistique".

Symptom improvement in children with autism spectrum disorder following bumetanide administration is associated with decreased GABA/glutamate ratios

Lingli Zhang,Chu-Chung Huang,Yuan Dai,Qiang Luo,Yiting Ji,Kai Wang,Shining Deng,Juehua Yu,Mingyu Xu,Xiujuan Du,Yun Tang, Chun Shen,Jianfeng Feng,Barbara J Sahakian,Ching-Po Lin &Fei Li 

Translational Psychiatry

PS : article de Ben-Ari 13 février 2020 Commentaire sur l’article publié par Lingli Zhang et al. dans Translational Psychiatry


Sur les essais précédents :

Bumétanide - Interview du Dr Eric Lemonnier

Autisme et bumétanide : « Ce n’est plus la Corée du Nord, mais la Biélorussie »

Questions au Dr Éric Lemonnier

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