Agrandissement : Illustration 1
Par Claire Cameron / 17 Octobre 2019 Traduction lulamae
17 Octobre 2019 : en route pour Chicago
Le Congrès de la Société pour les Neurosciences (SFN) est sur le point de commencer samedi matin à Chicago, dans l’Illinois.
Cette année est l’occasion d’un anniversaire particulier : les 50 ans de la Société pour les Neurosciences. En guise de célébration, le congrès accueillera l’avant-première d’une installation artistique par ARTECHOUSE et l’artiste Refik Anadol. L’exposition fait appel à l’intelligence artificielle et l’apprentissage machine pour mettre en valeur le croisement entre l’art et la science.
Quelques 30 000 neuroscientifiques vont se rassembler là durant cinq jours, pour effectuer ou pour écouter des présentations sur des milliers d’extraits pour les symposiums, de posters digitaux et d’autres formes. Cela étant combiné avec les événements sociaux et les retrouvailles entre collègues, il peut s’avérer difficile de voir tout ce qui est intéressant à la SFN.
C’est ici qu’entre en jeu Spectrum News. Nos nouveaux auteurs nous relateront les découvertes sur l’autisme les plus brûlantes, en direct de la salle de conférence.
19 Octobre 2019 : Jour 1
Amy Ryan Boursière postdoctorale, Université de Californie, Davis MIND Institute
Effets anesthésiants : J’ai été frappée aujourd’hui par les résultats présentés par Tristan Fehr, étudiant diplômé à l’Ecole de Médecine Icahn, à Mount Sinai à New-York City. Il est prouvé que chez les enfants et les animaux qui ont subi précocement une anesthésie, cela peut affecter le développement du cerveau et le comportement. Tristan Fehr a montré que des singes âgés de 4 ans, à qui on avait donné plusieurs fois du sevoflurane, un anesthésiant employé en chirurgie pédiatrique, présentaient dès le plus jeune âge des différences de synapses dans l’hippocampe, zone qui régit la mémoire.
C’est un fait qui fait réfléchir que les effets des anesthésiants sur le cerveau soient détectables si longtemps après l’exposition. J’espère que nous en apprendrons plus sur les effets de l’anesthésie sur le cerveau en cours de développement, pour que les parents soient accompagnés afin de prendre des décisions éclairées à propos de la santé de l’enfant, lorsqu’ils doivent faire face à des scénarios sanitaires complexes, comme dans le cas d’un enfant qui a besoin d’une sédation pour une intervention.
David Beversdorf Professeur, Université du Missouri
Modèles génétiques : Malgré la programmation d’une seule demi-journée de séances aujourd’hui, nous avons assisté à une foule de présentations sur l’autisme. Le point fort a été un exposé de Zhen Yan, professeure émérite de l’Université d’Etat de New-York à Buffalo, sur des souris knock-out modèles du SHANK3, et la mise en place d’un protocole de secours, lequel inclut des inhibiteurs d’histone désacétylase. Ces médicaments ont annulé plusieurs des effets de la mutation du SHANK3. Zhen Yan a expliqué de quelle manière la mutation de ce gène, qui collabore avec les synapses, parvient à atteindre les activités du noyau d’une cellule. Elle a présenté en outre des preuves qui laissent entrevoir le bénéfice d’un régime cétogène de la souris modèle – ce régime semble d’ailleurs aussi inhiber l’histone désacétylase. Je suivrai avec intérêt le passage de cette stratégie aux tests cliniques, pour voir si cette étude dépasse le SHANK3 pour s’ouvrir au spectre autistique élargi.
20 Octobre 2019 : Jour 2
Donna Werling Professeure assistante, Université du Wisconsin-Madison
L’axe cerveau-bactérie : j’ai assisté aujourd’hui à une séance qui porte à réfléchir, sur les relations entre le microbiome de l’intestin, le système immunitaire et le développement du cerveau. J’ai été particulièrement frappée par l’étude présentée par Jun Huh, professeur à l’Université d’Harvard, montrant que l’interleukine-17 maternelle et son récepteur sont nécessaires pour les comportements des petits de souris, dont les systèmes immunitaires ont été stimulés durant la gestation. Jun Huh a également partagé de nouvelles données apportant la preuve que le système immunitaire est structuré par les pathogènes auxquels il est exposé : l’exposition à des souches bactériennes spécifiques peut déterminer le développement de certaines cellules T – et dès lors, l’activité de ces cellules T chez les mères (des souris tout du moins) influence la probabilité selon laquelle leurs petits révéleront des différences dans leur comportement. Dans le cadre de cette séance, Jane Foster, de l’Université de Mc Master dans l’Ontario, a ajouté une nouvelle couche à ce sujet des cellules T, du développement cérébral et du comportement. En particulier, elle a partagé des données sur les souris chez qui il manque un récepteur de cellule T, et qui de ce fait présentent une gamme étendue de phénotypes développementaux et comportementaux atypiques. J’ai apprécié également le fait qu’elle ait organisé tous ses résultats de manière à montrer les phénotypes mâles et femelles séparément. Une telle forme d’attention au sexe dans la neuroscience est primordiale pour comprendre de quelle manière le sexe influence le risque de troubles tels que l’autisme, et j’espère voir davantage de chercheurs partager leurs données en ce sens.
David Beversdorf Professeur, Université du Missouri
Génétique à profusion : de nombreux travaux sur l’autisme ont été présentés aujourd’hui, ce qui inclut un poster intéressant par le groupe de Wesley Thompson à l’Université de Californie à San Diego, sur le regroupement des gènes de l’autisme. Pendant ce temps, Joseph Dougherty, de l’Université de Washington à St Louis, a exposé une recherche qui a identifié des variantes non codantes prenant une importance grandissante dans la régulation, et susceptibles de fournir des indices des fondements de la génétique complexe de l’autisme.
J’aimerais par ailleurs mettre en avant une présentation faite par Nate Stockham, étudiant diplômé de l’Université de Stanford. Stockham a mené des recherches sur une base génétique importante et il a découvert, de façon surprenante, que le manque de réciprocité sociale – une caractéristique fondamentale dans l’autisme – possède une faible charge génétique. Ce constat est important, au moment où nous tentons d’améliorer notre compréhension pour dégager des sous-types d’autisme qui soient pertinents.
Amy Ryan Boursière postdoctorale, Université de Californie, Davis MIND Institute
Protocoles de prédiction : j’ai trouvé très intéressant un poster présenté par un chercheur du labo de Barbara Thompson à l’Université de l’Etat du Michigan. Ces chercheurs explorent la possibilité que des algorithmes d’apprentissage-machine soient capables de traiter des données d’oculométrie pour prédire dans quelle mesure des enfants vont réussir un test d’habiletés sociales. Ils ont constaté que l’ordinateur avait une précision de plus de 80% des cas dans la prédiction du comportement social à partir de ces données d’oculométrie. Il me paraît important que des chercheurs commencent à explorer les apports de l’oculométrie pour les habiletés sociales.
21 Octobre 2019 : Jour 3
Vanessa Troiani Professeure assistante, Geisinger Health System
Mise au point sur la vue : Jesse Gomez, boursier post-doctoral au labo de Kevin Weiner à l’Université de Californie, à Berkeley, a exposé une recherche dont le but était de comprendre ce qui sous-tend génétiquement la structure du cortex visuel. A partir d’un atlas cérébral du Allen Institute, il a constaté que les 1% supérieurs des gènes exprimés dans le cortex visuel sont regroupés, ce qui laisse apparaître un gradient positif et négatif entre le cortex visuel initial et les aires cérébrales fusiformes (qui détectent les visages).
Des mutations dans certains de ces gènes, parmi lesquels le CCN1, sont liées à des troubles comme le syndrome de Turner et la rétinite pigmentaire, qui affectent le système de la vue. Les chercheurs ont également fait le lien entre l’expression de certains gènes et une densité de tissu plus élevée dans la zone de la rétine. Une des découvertes les plus intéressantes a été que les schémas d’expression des gènes compris dans ces regroupements chez les enfants ne ressemblent pas à ceux des adultes, jusqu’à l’âge approximatif de 5 ans.
Bien que cette étude ait porté sur le tissu cérébral et des cartes chez des personnes typiques, cela peut nous apprendre de quelle manière les différences dans l’expression des gènes sont liées à un traitement atypique des informations visuelles chez les personnes autistes.
Alex Nord Professeur assistant, Université de Californie, Davis
Des outils formidables : deux séances ont permis de dresser un tableau prometteur de la composition cellulaire dans le cerveau. Lors d’une séance matinale nous ont été exposés les progrès de notre compréhension de la nature des cellules présentes dans le cerveau humain, et de la manière dont ces cellules diffèrent dans l’épigénétique et l’identité transcriptionnelle à travers l’évolution, des souris aux hommes. Ainsi, Fenna Kriennen, boursière post-doctorale au labo Mac Carroll à la Harvard Medical School, a mis en évidence des types de cellules interneurones qui sont spécifiquement humaines, d’après leur nature et leur emplacement dans le cerveau. Les cartes qui commencent à être dressées sur l’identité des cellules représentent une avancée importante dans la compréhension de la composition du cerveau. Elles sont appelées à représenter une source de transformation pour la communauté, y compris ceux d’entre nous qui essaient de comprendre de quelle manière les gènes spécifiques de l’autisme affectent le développement et la fonction des cellules et circuits cérébraux.
Dans l’après-midi, les exposés sur les modèles organoïdes du cerveau m’ont impressionné. Par exemple, Gray Camp, de l’Institut d’Ophtalmologie Moléculaire et Clinique de Bâle, a fait une présentation des différences dans l’évolution entre les primates humains et non humains dans le développement du cerveau. Sergiu Pasca a débattu de la façon dont on peut recourir aux organoïdes pour modéliser les pathologies cérébrales dues aux mutations (CACNA1C et le syndrome de Timothy) et à l’environnement (hypoxie et naissance prématurée). Ces exposés ont mis en lumière les progrès qui évoluent rapidement concernant la compréhension du développement cérébral, de l’évolution et de la maladie, d’une façon qui ne serait pas possible sans la puissance de ces nouvelles technologies. C’est une époque excitante.
Amy Ryan Boursière postdoctorale, Université de Californie, Davis, MIND Institute
Présentations populaires : j’ai assisté au débat à double point de vue, portant sur la possibilité que la neurogenèse de l’adulte se produise dans le cerveau humain. Il a fait salle comble. La question de savoir si nos neurones continuent à être produits après un certain moment de l’enfance est capitale pour comprendre le développement cérébral. Il n’est donc pas surprenant que la question n’ait pas été résolue à la fin du débat. En définitive, le débat tourne autour des méthodes mises en œuvre pour rechercher de nouveaux neurones, et pour savoir si les neurones découverts sont réellement nouveaux, ou s’il s’agit de cellules qui ont évolué lentement depuis l’enfance.
Dévina Ung Boursière post-doctorale, Icahn School of Medicine à Mount Sinai
Combinaison de troubles : aujourd’hui j’ai sélectionné l’exposé de la chercheuse post-doctorale Lara Eid, avec l’Université de Montréal au Canada : elle présentait son étude sur TRIO, un gène découvert récemment, qui est associé à des troubles comme la déficience intellectuelle, l’autisme, la schizophrénie et l’épilepsie.
Elle a constaté une réduction de l’inhibition neuronale dans le cortex dans les interneurones GABAergiques chez des souris knock-out TRIO-conditionnel. Cette absence d’inhibition semble responsable d’épilepsie chez ces souris. Elle a constaté une augmentation de la complexité des ramifications et, en utilisant un enregistrement vidéo intermittent, une diminution de la migration de ces interneurones in vivo. En parallèle, elle a réalisé une extinction du shRNA contre le gène TRIO dans des coupes de cerveau, réussissant de ce fait à récapituler le même phénotype morphologique qui avait été observé in vivo. Ainsi, elle a mis en lumière le fait que TRIO est un régulateur capital de la migration et de la morphologie des interneurones. Cet exposé a également souligné à quel point la compréhension de la neurobiologie de ce gène est essentielle pour comprendre la déficience intellectuelle, l’autisme et l’épilepsie.
Emanuel DiCicco-Bloom Professeur, Université Rutgers (New Jersey)
Modifications hormonales : j’ai animé aujourd’hui la conférence sur une présentation qui associait l’autisme à des modifications de la substance blanche dans le cerveau. L’étude indiquait que l’un des facteurs environnementaux importants dans le développement prénatal du cerveau vient du placenta.
Dans un modèle de la naissance prématurée, un facteur connu de risque pour l’autisme, les chercheurs ont supprimé une hormone qu’on appelle alloprégnanolone dans le placenta de souris, pour préciser ses effets sur le cerveau. Cette hormone est fabriquée dans le placenta humain également. Chez la souris, la production d’hormones commence en milieu de gestation, raison pour laquelle sa perte influence la neurogenèse ultérieure.
Les chercheurs ont constaté que la zone cérébrale la plus touchée est le cervelet, et ils ont trouvé des preuves de ces modifications cellulaires généralisées. Les adultes ont des traits autistiques, parmi lesquels on trouve des comportements sociaux réduits et des comportements répétitifs renforcés. En administrant l’hormone durant la gestation, on a pu remédier aux déficits de comportement des adultes, ainsi qu’aux modifications cellulaires.
Cette étude détermine un facteur environnemental important, qui interagit peut-être avec des facteurs génétiques. Cela pourrait également être l’explication, en partie, de l’impact de la naissance prématurée sur le neurodéveloppement. Un jour, cela aboutira peut-être à une thérapie.
22 Octobre 2019 : Jour 4
Joseph Dougherty Professeur associé, Washington University à St. Louis
Leçons apportées par d’autres domaines : cet après-midi, Li-Huei Tsai, neuroscientifique à l’Institut de Technologie du Massachusetts, a donné une conférence extraordinaire, dans laquelle elle a donné un exemple de découverte en science fondamentale, aboutissant à un essai clinique. Même si la discussion portait principalement sur la maladie d’Alzheimer, elle apportait la preuve des avantages et de l’efficacité potentiels des thérapies basées sur la modulation des ondes cérébrales.
Le plus extraordinaire est la rapidité avec laquelle cette thérapie est passée à l’essai clinique. En décembre 2016, l’équipe de Li-Huei Tsai a publié une étude qui constatait qu’une augmentation d’une onde cérébrale de 40 hertz, qui se trouve diminuée dans la maladie d’Alzheimer, pouvait réduire d’une manière spectaculaire la pathologie d’Alzheimer. Une étude initiale a recouru à des ruses génétiques pour augmenter cette activité de 40 hertz chez une souris modèle d’Alzheimer. L’équipe de Li-Huei Tsai s’est rendu compte de la possibilité d’augmenter la fréquence grâce à des lumières et des sons.
Passons trois années et quelques articles élégants plus loin : l’équipe teste actuellement cette thérapie non-invasive chez des patients atteints d’Alzheimer. L’article montre que, parfois, la bonne idée entre de bonnes mains peut rapidement mener à une thérapie capable de changer la donne. Cela constitue un rappel utile pour rester à l’affût de cette nouvelle manière de penser appliquée à ce que nous étudions, qu’il s’agisse d’Alzheimer ou de l’autisme.
Vanessa Troiani Professeure assistante, Geisinger Health System
Une présentation à tomber : la séance de posters d’aujourd’hui a présenté une étude de Sarah Ferri, boursière post-doctorale qui travaille avec Ted Abel à l’Université de l’Iowa. Elle a exposé une étude sur une souris modèle de l’autisme, chez qui le gène de la protocadhérine 10 est supprimé. Ce gène encode une molécule d’adhérence cellulaire qui participe au développement de l’épine dendritique. Ces données montrent que la délétion du gène dans l’amygdale basolatérale des souris adultes entraîne des déficiences sociales et augmente la mémoire liée à la peur. Il est à noter que cet effet n’apparaît que chez les souris mâles. La délétion du gène semble également causer un dérèglement de l’expression des récepteurs d’oestrogènes dans le cervelet.
Cette étude démontre que la même modification génétique peut entraîner des différences sexuelles dans le comportement, ce qui pourrait nous aider à comprendre pourquoi l’autisme est quatre fois plus fréquent chez les hommes que chez les femmes.
David Beversdorf Professeur, Université du Missouri
Des modèles de valeur : Nous avons pu assister aujourd’hui à plusieurs exposés intéressants sur les cellules souches pluripotentes induites tirées de personnes autistes. L’équipe de Mike Nestor du Hussman Institute for Autism a présenté l’usage de ces modèles pour étudier la biologie sous-jacente dans l’hétérogénéité de l’autisme, et Sundari Chetty de l’Université de Stanford a exposé l’usage de cellules souches similaires pour étudier la surcroissance du cerveau. Ces modèles permettent aux scientifiques d’étudier de quelle façon la génétique de l’autisme influence les traits autistiques.
Fier de mon Etat : J’aimerais également mettre l’accent sur deux études effectuées dans l’état d’où je viens, l’Indiana. Dan Kennedy, de l’Université d’Indiana, étudie actuellement les causes de la variabilité dans les études sur la connectivité fonctionnelle dans l’autisme. Cette question a toujours été fâcheuse pour les chercheurs. Brandon Keehn, de l’Université de Purdue, a également présenté un exposé sur la relation entre l’attention et le diamètre de la pupille comme un marqueur d’activité du locus coeruleus, le point de départ des neurones noradrénergiques, chez les personnes autistes. Pour moi, le rôle du système noradrénergique dans l’autisme sera examiné avec une attention grandissante ces prochaines années.
Dévina Ung Boursière post-doctorale, Icahn School of Medicine à Mount Sinai
Extraordinaires microexons : le travail présenté par Thomas Gonatopoulos-Pourtnatzis, boursier post-doctoral à l’Université de Toronto, était passionnant. Il a mis en lumière le rôle des microexons dans les gènes qui contrôlent les fonctions cognitives supérieures. Au début de son exposé, il nous a rappelé que ces exons de très petite dimension sont souvent perturbés dans l’autisme.
Lors d’une précédente étude, il a utilisé une nouvelle stratégie de dépistage basée sur le CRISPR, pour découvrir que le gène SRRM4 régulait le raccordement des exons aux neurones. Puis il a conçu des souris avec une copie manquante du gène SRRM4 et a observé des traits autistiques, parmi lesquels une modification du comportement et de la transmission synaptique. Le SRRM4 contrôle le microexon EIF4G, une protéine très importante pour la traduction du mRNA. Il a donc produit des cellules souches sans le microexon EIF4G. Ces cellules ont montré une traduction accrue. En parallèle, il a créé une souris modèle qui n’avait pas le microexon EIF4G, et a observé qu’elle présentait des déficits d’apprentissage et de mémoire.
Ces résultats sont captivants, mais on ne sait toujours pas si ces différences dans les microexons sont une cause ou une conséquence de l’autisme.
23 Octobre 2019 : Jour 5
Vanessa Troiani Professeure assistante, Geisinger Health System
Reconnaissance faciale : Jason Griffin, étudiant diplômé au labo de Suzy Scherf à l’Université de l’Etat de Pennsylvanie, a présenté les résultats sur la reconnaissance faciale chez les personnes autistes. L’équipe a réalisé une méta-analyse de 94 études uniques des 40 dernières années, impliquant plus de 4 500 participants. Cette analyse a révélé que les autistes ont plus de difficultés à reconnaître les visages que les personnes neurotypiques. Quand les chercheurs ont contrôlé des facteurs tels que l’âge, l’intelligence et le sexe, ces résultats sont restés inchangés. Ces données laissent à penser que les problèmes subtils liés à la reconnaissance des visages peuvent avoir une incidence sur les difficultés sociales dans l’autisme, même s’ils ne sont pas compris dans les critères de l’autisme.
Joseph Dougherty Professeur associé, Washington University à St. Louis
A SFN, j’ai été impressionné par le travail solide qui décrit les nouveaux modèles de gènes de l’autisme découverts récemment, comme un poster sur la souris modèle des mutations du gène POGZ, présenté par Kensuke Matsumura, membre du labo de Yasuhiro Nakazawa, à l’Université d’Osaka, au Japon. Des modèles tels que celui-ci sont des outils utiles pour comprendre le rôle que jouent ces gènes dans le développement du cerveau et la fonction des circuits neuronaux.
J’ai vraiment apprécié aussi une présentation en poster d’une expérience, par Jenna Levy, une étudiante diplômée du Scripps Institute à Jupiter, en Floride. Jenna Levy a rapporté de quelle manière des souris modèles avaient été utilisées pour tester l’interaction entre deux gènes de l’autisme, le DYRK1A et le PTEN.
Mais j’ai tout de même vu des comparaisons erronées au sein d’un seul groupe dans certaines expériences comportementales décrites sur des posters. Nous avons publié cet été une étude montrant pourquoi ce type de comparaison induit en erreur, mais, au cas où vous l’auriez manquée, le résultat est le suivant : quand on tire des conclusions à partir des différences entre deux groupes, il faut alors que les statistiques établissent des comparaisons entre ces deux groupes. Lors du congrès SFN de l’année prochaine, nous aurons peut-être éradiqué ces comparaisons au sein d’un seul groupe.