Ce que le spectre élargi nous apprend sur l'autisme - Phénotype élargi 1/3

Les membres des familles de personnes autistes présentent souvent des caractéristiques atténuées du syndrome. L'étude de ces membres de la famille nous aidera à élargir notre compréhension de l'autisme.

Spectrum News Traduction par lulamae de What the ‘broad spectrum’ can teach us about autism

de Lydia DENWORTH

15 Mai 2019

Liberty in danger © Luna TMG Liberty in danger © Luna TMG

C'est seulement lorsque son fils aîné, John, a eu trois ans et a commencé l'école maternelle, que Rebecca Wiesenthal a commencé à s'inquiéter à propos de son retard de langage. John parlait peu et lorsque c'était le cas, il intervertissait des mots – disant par exemple « mop » (serpillière) pour « milk » (lait) – et ses enseignants ne le comprenaient pas. « Il a fallu que mon mari leur fasse un dictionnaire pour qu'ils puissent comprendre ce qu'il disait », nous confie-t-elle. Mais elle avait elle-même parlé tard et avait tout d'un coup produit des phrases entières à trois ans. Elle a supposé que pour le langage son fils suivrait le même rythme qu'elle.

A 5 ans, John utilisait les mêmes mots que les enfants de son âge, même s'il en inversait parfois l'ordre - « comme Yoda », plaisante sa mère. Quand un professeur leur a conseillé de faire tester John pour des troubles du développement, ils l'ont emmené consulter des spécialistes, et ont fini par apprendre qu'il était autiste.

 John, qui a maintenant 18 ans, n'est pas le seul de sa famille sur le spectre. Son frère Benji, qui a 15 ans, a été diagnostiqué tout petit (deux autres de ses frères, Jesse et David, n'ont pas de syndrome d'autisme).

 Plus de dix ans après le diagnostic de John, son père, Rallis, qui est rabbin, a été diagnostiqué autiste lui aussi. « Cela explique bien des choses », s'amuse Rebecca Wiesenthal, « Rallis est pareil que John et Benji. Cette partie-là de la famille ne prend pas bien les changements. » Quand elle a besoin de changer des meubles ou de remplacer des appareils dans la salle de bain, par exemple, elle explique que son mari est obligé de quitter la maison et ses deux fils autistes essaient de remettre les choses comme elles étaient auparavant.

Avec le recul, Rebecca soupçonne que son père, aujourd'hui décédé, professeur de science, était aussi autiste. Il n'a jamais été diagnostiqué, mais n'était pas sociable, et comme de nombreux autistes, était souvent rigide dans son besoin de routines. « Il n'aimait pas que des gens nous rendent visite à la maison », raconte-t-elle. « Il fallait que les repas soient toujours pareils : « Lundi, nous avions ceci, mardi cela. Nous mangions toujours des pommes de terre, de la viande et un légume ; je devais me battre pour pouvoir manger du riz ou des nouilles.»

Cette moitié de la famille est sur le spectre, et c'est une moitié qui ne manque pas de rendre les Wiesenthal intéressants aux yeux de Molly Losh, présidente du Laboratoire des Handicaps Neurodéveloppementaux, à l'Université du Nord-Ouest à Evanston, dans l'Illinois. Molly Losh mène des recherches sur le « phénotype élargi de l'autisme », une constellation subclinique de traits – comportement social, différences de langage, sensibilités sensorielles – qui apparaissent chez au moins la moitié des parents et fratrie des autistes. Ces traits discrets chez la parenté ne s'ajoutent pas à l'autisme, mais peuvent tout de même constituer des phénomènes utiles pour étudier le spectre autistique, selon Molly Losh. « Nous les considérons comme l'expression stylisée de la responsabilité génétique de l'autisme. »

La plus grande partie de ce que les scientifiques ont appris en génétique de l'autisme jusqu'à maintenant provient des études sur des mutations spontanées rares aux effets puissants. On en connaît beaucoup moins sur les variations génétiques courantes, qui se produisent chez 1 % de la population, et constituent la plus grande part du risque héréditaire d'autisme. « Ces légères variations génétiques s'observent chez tout le monde et concourent ensemble à la variabilité de caractéristiques complexes telles que le langage, les styles cognitifs et le fonctionnement social »,explique Molly Losh. Elle, comme d'autres chercheurs, tentent d'en apprendre plus sur ces caractéristiques et la biologie qui les fonde, en étudiant des familles comme les Wiesenthal pour identifier des traits transmissibles par l'hérédité, aussi appelés 'endophénotypes', tels qu'ils apparaissent dans ces familles.

 « Si vous étendez votre recherche génétique non seulement à l'autisme, mais aussi à ces autres traits, vous pourriez être en mesure de réaliser des découvertes sur l'inter-action des gènes, avec plus de rapidité et de précision », affirme Rebecca Landa, directrice exécutive du Centre for Autism and Related Disorders (Centre pour l'Autisme et Troubles Associés) au Kennedy Krieger à Baltimore. Les connaissances ainsi acquises apporteraient par ailleurs aux chercheurs de nouvelles possibilités de traitement précoce.

 Rencontrer les parents

Le concept du phénotype élargi de l'autisme est né de la recherche décisive des psychiatres Susan Folstein et Michael Rutter. En 1977, ils ont mené la première étude effectuée sur des jumeaux, en analysant 21 paires de vrais et de faux jumeaux, dont l'un des deux au moins était autiste. Ils ont prouvé que les jumeaux étaient tous les deux autistes s'il s'agissait de vrais jumeaux, ce qui a fourni des preuves solides sur les racines génétiques de l'autisme. Mais, même si un seul des jumeaux est autiste, celui qui n'est pas autiste peut parfois présenter un retard du langage ou des difficultés à épeler et à lire. Cette découverte a conduit Folstein et Rutter à affirmer que « l'autisme est lié génétiquement à une gamme plus large de troubles cognitifs. » Folstein a poursuivi cette idée au début des années 90, menant une des premières études sur les parents d'enfants autistes. Son équipe a remarqué, par exemple, que quelques parents d'enfants autistes avaient de légères difficultés du langage, se souvient Landa, qui a travaillé avec Folstein à cette époque. « Les tournures utilisées à l'oral étaient excessivement longues, ou bien parfois ils avaient beaucoup de mal à formuler leurs idées. »

 En 1991, l'équipe a tenu une réunion avec Joseph Piven pour comparer leurs remarques ; ce dernier avait remarqué aussi des caractéristiques comme une pensée rigide chez les parents d'enfants autistes. Landa se souvient d'avoir entendu Piven décrire le cas d'un père qui avait refusé à sa femme de poster une lettre pour elle en allant à son travail, car cela signifiait modifier son itinéraire.

 « Nous avons alors réalisé que ces traits variés que nous remarquions rappelaient l'autisme, mais ils étaient subcliniques et ne figuraient pas tous à la fois chez les mêmes membres de la famille », évoque Landa.

Les chercheurs ont défini ce qu'ils considéraient comme la « variante moins sévère de l'autisme », raconte Landa. Dans une série d'articles, au cours des cinq années qui ont suivi, ils ont rapporté des traits autistiques correspondant à un degré plus sévère parmi les parents d'enfants autistes, que parmi les parents d'enfants avec le syndrome de Down ou d'enfants au développement typique. Un bon nombre de ces parents avaient également une prévalence élevée de troubles psychiatriques, notamment l'anxiété, ainsi que des problèmes de langage et d'habiletés sociales. Molly Losh et son équipe ont découvert plusieurs de ces traits chez des femmes dont l'enfant avait le syndrome de l'X fragile, ce qui représente environ 5 % de l'ensemble des cas d'autisme. Les femmes n'ont pas elles-mêmes le syndrome de l'X fragile, mais sont porteuses d'une 'prémutation' du FMR1, le gène muté dans le trouble. « Le fait que certains [de ces traits chez les mères] ressemblent beaucoup à ceux qu'on observe dans le phénotype élargi de l'autisme est prometteur, car cela implique le FMR1 dans des traits reliés aux troubles du spectre autistique », annonce Losh.

Grâce à un Eye Tracking Device (Dispositif de Suivi Oculaire), son équipe a également découvert des particularités moins visibles – à savoir des schémas témoins d'attention et de traitement du langage qui distinguent ces parents à la fois des personnes neuro-typiques et des individus autistes.

 « Nous considérons [le phénotype élargi de l'autisme] comme l'expression stylisée de la responsabilité génétique de l'autisme»

Molly Losh.

 « Bateau... étoile... crayon. » Mme Wiesenthal dit à voix haute les noms d'objets d'après un ensemble d'images sur un écran d'ordinateur. Elle participe à un test au laboratoire de Molly Losh, en ce jour hivernal de février. Ses yeux, suivis par moniteur par le dispositif, se déplacent d'objet en objet, de gauche à droite et de haut en bas, comme si elle lisait une page dans un livre. Elle hésite une seconde, puis reprend : « chaise... poisson... clé. » Elle a déjà fait le même exercice avec les couleurs, les lettres et les nombres. « Je me demande comment mon père s'y serait pris pour celui-ci», dit-elle lorsqu'elle a terminé.

L'habileté qui est testée est appelée « dénomination automatisée rapide ». Il peut paraître facile au premier abord, mais au fur et à mesure que les gens lisent, leurs yeux sautent généralement d'un mot ou d'un objet au suivant, par des mouvements appelés saccades. Sur le moniteur de suivi oculaire, ces sauts apparaissent comme de fines lignes rouges qui traversent l'écran comme des fils en train de se dérouler. Pour enregistrer le mot ou l'objet, cependant, l'œil du lecteur doit s'arrêter rapidement sur un point de fixation, représenté par un point rouge. Le temps de cette réaction nécessite que le cerveau synchronise l'information sensorielle, l'attention et la fonction exécutive.

« Cela constitue d'une manière indirecte un point d'observation sur notre aptitude cognitive »,expose Kritika Nayar, étudiant(e) diplômé(e) au laboratoire de Molly Losh, dirigeant cette étude.

Chez les personnes neuro-typiques, les yeux ouvrent la voie, et prennent de l'avance sur un à deux objets plus loin que celui qui est nommé. Les personnes neuro-typiques ont tendance à se concentrer sur un seul point, et ils disent les noms à voix haute de manière fluide, l'un après 'autre, tandis que le point rouge avance en rebondissant régulièrement. Les autistes nomment les objets vus sur l'écran de manière moins fluide : leur regard tourne en sautillant autour de chaque objet avant de s'arrêter sur un point de fixation, et ils persévèrent davantage en général, bloquent leur regard sur les objets et revenant en arrière sur les items précédents. Sur le moniteur, le point rouge bouge principalement en même temps que leur voix, et non en avance sur celle-ci.

Les parents qui ont les caractéristiques du phénotype élargi de l'autisme, pendant ce temps, se placent sur un terrain cognitif intermédiaire. Ils exécutent la tâche de façon plus fluide que les personnes autistes, mais bloquent plus souvent et se concentrent sur davantage de points que les personnes neuro-typiques – chose qu'ils ne remarqueraient absolument pas dans la vie quotidienne (Molly Losh partage les résultats si les participants le demandent ; même si ces résultats sont significatifs en termes de différences entre groupes, ils ne sont pas forcément pertinents pour un participant en tant qu'individu). Le phénotype élargi de l'autisme ne se manifeste pas uniformément d'une personne à l'autre sur ce spectre. Mais, selon Molly Losh, dans la mesure où cette tâche est automatique et associée à des circuits cérébraux spécifiques, elle pourrait s'avérer un curseur utile pour repérer l'autisme et le phénotype élargi de l'autisme. Elle pourrait aider aussi à découvrir des facteurs génétiques qui participent au trouble. « C'est une approche plus efficace pour établir des associations gène-comportement que de se focaliser seulement sur l'autisme », dit-elle.

La possibilité d'intervenir

La reconnaissance du phénotype élargi de l'autisme a aussi une valeur clinique importante, au-delà de la découverte des gènes : elle peut aider les scientifiques à comprendre comment les traits autistiques évoluent dans le temps. « C'est pourquoi chercher à connaître ces aspects subcliniques liés à l'autisme est si important, pas uniquement pour les études génétiques, mais pour parvenir à prévoir la suite si les choses restent en l'état », précise Rebecca Landa. Elle explique qu'elle conseille aux parents de faire le maximum pour enrichir le développement de leurs enfants s'ils viennent à constater des signes annonciateurs de retard dans ce développement. « N'attendez pas pour voir, dit-elle, agissez pour voir. »

Des traits héréditaires de l'autisme peuvent apparaître bien avant que le trouble soit diagnostiqué.

Les études sur les jumeaux, par exemple, montrent que la préférence marquée par un bébé pour fixer les yeux et les visages plutôt que les objets est étroitement commandée par la génétique. A partir de 6 mois, les bébés qui plus tard reçoivent un diagnostic d'autisme perdent leur intérêt pour le contact oculaire, selon une étude de 2013.

Toutefois, tous les bébés qui montrent un désintérêt pour le contact oculaire ne finiront pas par avoir un diagnostic d'autisme. La conclusion peut reposer sur la présence d'autres gènes responsables des troubles chez le bébé. Par exemple, la recherche met en avant le fait que, lorsque la famille comprend déjà des cas d'autisme ou du phénotype élargi d'autisme, cela fausse la donne en faisant conclure à un diagnostic d'autisme, dans le cas d'un bébé qui ne montre pas d'intérêt pour le contact oculaire, ce qui revient à un coup double génétique : « Ces deux facteurs entrent en collision l'un avec l'autre d'un point de vue développemental. Aucun des deux n'est suffisant à lui seul, mais la combinaison des deux est particulièrement nuisible », dit John Constantino, professeur de psychiatrie et pédiatrie à l'Université de Saint Louis, Etat de Washington.

Constantino recherche des traits précoces supplémentaires qui, joints à l'histoire familiale, offriraient des possibilités pour intervenir. « Si nous savions quels sont ces facteurs discrets et que nous pouvions les viser un par un, avant de viser l'autisme, nous pourrions leur barrer la route au passage avant que ces passifs génétiques n'entrent en collision », avance-t-il.

Deux de ces facteurs possibles apportent une prédisposition au trouble du déficit d'attention et des problèmes d'habiletés motrices. Chez les bébés qui ont un frère ou une sœur autiste plus âgé(e), un mauvais développement des facultés motrices à 6 mois annonce la possibilité d'un diagnostic d'autisme à 24 ou 36 mois, et de plus faibles compétences linguistiques à 30 et 36 mois. Une étude distincte montre également que des problèmes survenant précocement à la fois au niveau de l'attention, de la communication sociale et du langage à 14 mois, annoncent des difficultés de la communication sociale vers 8-12 ans, même chez des enfants qui seront classés plus tard comme appartenant au phénotype élargi de l'autisme, et non au trouble autistique. Les thérapies visant les comportements sociaux peuvent profiter aux tout-petits, selon une étude réalisée en 2011. « Prendre cela de bonne heure permettrait potentiellement de modifier de manière positive le cours du développement » dit Rebecca Landa.

On ne sait pas s'il existe un délai viable pour intervenir, mais Constantino déclare être optimiste pour plusieurs raisons. Certaines petites filles ne seront jamais diagnostiquées, même si bébés elles présentent les mêmes traits que les petits garçons qui le seront plus tard. En premier lieu, cela peut s'expliquer par le fait que les filles sont génétiquement moins vulnérables à l'autisme que les garçons. Mais cela peut aussi refléter une sorte de compensation acquise par apprentissage. « Pour ainsi dire, elles arrivent à stabiliser le bateau, d'une manière que nous espérerions imiter dans l'intervention », dit-il.

Il est possible que les filles autistes et les sœurs d'enfants autistes compensent en utilisant plus – ou différentes – zones du cerveau que les garçons autistes ou les filles neurotypiques, pour gérer la communication sociale, comme le rapporte Kevin Pelphrey, professeur de neurologie Harrison Wood à l'Université de Charlottesville en Virginie. « Peut-être est-ce dû à des difficultés sociales subtiles, mais peut-être aussi de cette stratégie de compensation et cette résilience. »

Constantino indique aussi la « marge de manœuvre » présente chez certains jumeaux autistes, qui,malgré un terrain génétique identique, présentent des traits qui varient en termes de gravité. Lors du congrès annuel de l'INSAR 2019, par exemple, Constantino et ses collègues ont rapporté que les jumeaux auront vraisemblablement des niveaux différents dans leurs traits autistiques si, tous les deux, ils ont globalement des traits plus sévères.*

« Ces questions ne concernent pas que le cercle de l'autisme. » Rebecca Landa

Cette sorte de marge de manœuvre est visible chez les deux vrais jumeaux de Kim Sebenoler, Mark et Jack, qui ont 18 ans. Ils sont tous les deux autistes, mais Jack a des compétences linguistiques supérieures, et il est plus sensible aux contacts sociaux que son frère jumeau. C'est en participant aux études du Dr Constantino que Kim Sebenoler a appris qu'elle était porteuse d'une variante génétique rare liée à l'autisme, même si elle-même n'était pas sur le spectre. Sa fille Sarah, 20 ans, a été diagnostiquée autiste il y a trois ans. Sarah a moins besoin de soutien que ses frères, mais elle souffre d'anxiété et de dépression. Le benjamin de la famille Sebenoler, 11 ans, a un trouble de l'attention, mais il n'est pas autiste.

Ni Kim ni son mari, qu'elle qualifie de « super sociable », n'avaient connaissance de cas d'autisme dans leur famille. Mais, après le diagnostic posé pour leurs enfants, ils se sont souvenus d'un oncle,aux capacités sociales peu développées, incapable de garder un travail. Kim Sebenoler reconnaît que, comme ses quatre enfants, elle a des hypersensibilités sensorielles. Elle est obligée par exemple de porter des gants pour toucher du poulet cru, tellement elle trouve la texture déconcertante. « Je me demande comment cela se fait que je porte ça », dit-elle. « Je sais que chacun a ses problèmes, mais je suis surprise que cela ne s'exprime pas de la même manière qu'aucun de mes enfants. »

Pour de nombreuses familles, entendre parler du phénotype élargi de l'autisme a une vraie valeur en dehors du laboratoire ou de la clinique. Quand des parents comprennent qu'ils pourraient l'un ou l'autre avoir des problèmes d'attention ou d'anxiété, ou encore qu'ils ne recueillent pas les indices sociaux subtils, cela peut sauver leur couple, dit Landa. « Ces questions ne concernent pas que le cercle de l'autisme. »

Kevin Pelphrey, lui-même père d'un garçon et d'une fille autistes, déclare lui aussi que le phénotype élargi de l'autisme est utile à plusieurs niveaux. « C'est un concept qui vous aide à comprendre d'un point de vue clinique comment interagir avec les familles », dit-il. Cela permet également d'élargir les perspectives de la recherche en augmentant la taille des échantillons. D'après lui, il reconnaît des aspects du phénotype élargi d'autisme chez lui-même ou d'autres personnes de sa connaissance. Et au-delà de ça, avance-t-il, le spectre élargi des traits contribue aussi à rendre le monde plus intéressant. « Les personnes qui sont sur le spectre élargi de l'autisme peuvent apporter un degré de précision, une capacité à analyser et à argumenter qui peuvent s'avérer très utiles pour une société neurodiverse. »

Quand les parents se voient, ainsi que leurs enfants, sur ce continuum, cela peut les aider à se rapprocher. « Il m'arrive d'entendre des parents parler des traits de leurs enfants qu'ils reconnaissent en eux-mêmes de façon plus discrète », rappelle Molly Losh. Un père lui a raconté que son fils et lui aimaient jouer ensemble de la trompette. « Plus encore, ils lustrent leur trompette ensemble, parce qu'ils apprécient tous deux cette routine axée sur le détail et la méticulosité. »

Dans la famille Wiesenthal, le père et le fils partagent un intérêt approfondi pour les traditions juives : M. Rallis a passé quasiment vingt années de sa vie à compiler un livre de prières qu'il vient juste de publier, et son fils John est spécialiste des questions les plus pointues de la loi juive.

Rebecca elle-même a repris des études il y a quelques années, et doit passer son diplôme en mai 2020, en gestion des sciences de la santé. La cérémonie tombe un samedi, jour du sabbat juif. Et John, avec son sens affûté du détail, a déjà trouvé une solution : le bâtiment où la cérémonie aura lieu se trouve bien enclos dans leur eruv, la zone où les Juifs pratiquants sont autorisés à fouler lors du Sabbat.

* Jessica Wright: Les expériences vécues au début de la vie peuvent changer la sévérité de l'autisme

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