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Billet de blog 4 oct. 2021

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Autisme : Fin des essais du bumétanide ? Identification d'un public cible ?

Bénéfice limité : Les essais du bumétanide n'ont pas réussi à atténuer de manière significative les traits de l'autisme, mais certains chercheurs ne sont pas prêts à abandonner le médicament, en identifiant une population susceptible de réagir à celui-ci.

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spectrumnews.org Traduction de "French pharma firms terminate trials of bumetanide for autism"

Des entreprises pharmaceutiques françaises mettent fin aux essais du bumétanide pour l'autisme 


par Peter Hess / 1 octobre 2021

Pilulier Bumétanide et Potassium

Deux essais cliniques de phase 3 sur le diurétique bumétanide ont été interrompus par leurs promoteurs le 7 septembre après que des données intermédiaires ont montré que le médicament n'était pas plus efficace qu'un placebo pour atténuer les symptômes de l'autisme.

Malgré ces résultats médiocres, les chercheurs qui étudient le bumétanide affirment qu'il est trop tôt pour abandonner.

"Les critères d'inclusion auraient dû être un peu plus stricts", déclare le cochercheur principal Yehezkel Ben-Ari, président et cofondateur de la société française de biotechnologie Neurochlore, qui détient le brevet du bumétanide comme traitement de l'autisme.

Neurochlore a lancé les deux essais en 2018 en partenariat avec la société pharmaceutique française des Laboratoires Servier. Les deux sociétés ont uni leurs forces en 2017 après que Neurochlore ait rapporté des résultats préliminaires selon lesquels le bumétanide atténuait les traits de l'autisme dans deux groupes différents d'enfants. Les études animales suggèrent que le médicament corrige un déséquilibre des signaux excitateurs et inhibiteurs dans le cerveau. On suppose que ce déséquilibre contribue à l'apparition des traits autistiques.

Cependant, après ce nouveau résultat négatif, Servier a mis fin au partenariat, laissant Neurochlore sans financement pour poursuivre les travaux.

L'un des essais a porté sur 211 enfants autistes âgés de 2 à 6 ans, et l'autre sur 211 enfants et adolescents autistes âgés de 7 à 17 ans. Au début des deux essais, les participants ont été répartis au hasard pour prendre soit 0,5 milligramme de bumétanide, soit un placebo deux fois par jour pendant 6 mois ; au cours d'une étude de prolongation "ouverte" de 6 mois, tous les participants des deux groupes étaient censés prendre le médicament en connaissance de cause.

Mais à la fin de la partie contrôlée par placebo de chaque étude, les participants qui avaient pris du bumétanide n'avaient pas obtenu de résultats différents de ceux des témoins sur un questionnaire clinique appelé Childhood Autism Rating Scale, le principal critère de mesure de l'étude. Ils n'ont pas non plus obtenu de meilleurs résultats dans un questionnaire destiné aux parents appelé Social Responsiveness Scale, l'un des critères d'évaluation secondaires de l'étude.

Cible manquée

La tentation est grande d'attribuer l'échec d'un essai à des problèmes méthodologiques, mais l'explication la plus simple serait que le bumétanide n'est pas utile dans l'autisme, déclare Jeremy Veenstra-VanderWeele, professeur de psychiatrie à l'Université Columbia, qui n'a pas participé aux essais.

Quoi qu'il en soit, Ben-Ari et ses collègues réanalysent leurs données pour voir si des sous-groupes de participants ont montré des différences significatives dans les traits autistiques après le traitement.

Un essai de 2020 sur le bumétanide dans le traitement de l'autisme, mené par une équipe indépendante, n'a pas non plus atteint son objectif principal, évalué par le Social Responsiveness Scale. Mais les participants ont montré des améliorations dans les comportements répétitifs, le résultat secondaire de l'étude, et une analyse post-hoc a suggéré qu'un sous-ensemble d'enfants et d'adolescents autistes s'était amélioré sur les deux mesures. Les précédents essais Neurochlore de 2012 et 2017 ont montré que le bumétanide entraîne une réduction significative des traits d'autisme, mais pas nécessairement pour les enfants présentant des traits sévères.

Les commentaires anecdotiques des parents des participants aux essais interrompus soutiennent également cette idée, selon Ben-Ari.

Limiter les futurs essais de la bumétanide aux participants les plus susceptibles de répondre pourrait aider les chercheurs à détecter des différences plus significatives entre les groupes traités et les groupes placebo, explique Hilgo Bruining, professeur associé de psychiatrie au Centre médical universitaire d'Amsterdam, aux Pays-Bas, qui a dirigé l'étude 2020.

À cette fin, l'équipe de Bruining a mis au point une méthode qui utilise l'électroencéphalographie pour identifier les personnes susceptibles de bénéficier du médicament, sur la base de son mécanisme d'action proposé. Lors d'un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, auquel ont participé 82 autistes, plusieurs marqueurs d'ondes cérébrales, dont le rapport entre les signaux excitateurs et inhibiteurs, ont permis de prédire avec 92 % de précision quels participants présenteraient une plus grande réduction des comportements répétitifs en réponse au bumétanide. Les chercheurs mènent actuellement une étude post-essai pour affiner l'algorithme de prédiction chez ces participants et d'autres.

Ben-Ari est à la recherche de partenaires de recherche dans des institutions universitaires et affirme que Neurochlore a besoin de nouvelles sources de financement pour mener d'autres essais sur la bumétanide. "Pour l'instant, le principal problème est d'ordre financier".


sciencedirect.com Prediction of behavioral improvement through resting-state EEG and clinical severity in a randomized controlled trial testing bumetanide in autism spectrum disorder Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging 8 septembre 2021

Erika L.Juarez-Martinez12Jan J.Sprengers2GianinaCristian36BobOranje2Dorinde M.van Andel2Arthur-ErvinAvramiea1SonjaSimpraga14Simon J.Houtman1RichardHardstone5CathalijnGerver23GertJan van der Wilt6Huibert D.Mansvelder1Marinus J.C.Eijkemans7KlausLinkenkaer-Hansen1HilgoBruining23

Prédiction de l'amélioration du comportement par l'EEG au repos et la sévérité clinique dans un essai contrôlé randomisé testant la bumétanide dans les troubles du spectre de l'autisme

Résumé

Contexte

Les traitements basés sur les mécanismes, tels que la bumétanide, sont en cours de réutilisation pour les troubles du spectre autistique (TSA). Nous avons récemment signalé des effets bénéfiques sur les symptômes comportementaux répétitifs qui pourraient être liés à la régulation de l'équilibre excitation-inhibition (E/I) dans le cerveau. Nous avons testé ici les effets neurophysiologiques du bumétanide et leur relation avec la variabilité des résultats cliniques, et nous avons étudié le potentiel des prédictions d'amélioration clinique significative basées sur l'apprentissage automatique.

Méthodes

À l'aide de modèles mixtes linéaires modifiés appliqués à la population en intention de traiter, nous avons analysé les mesures EEG sensibles à l'E/I avant et après 91 jours de traitement dans le cadre de l'étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo, Bumetanide in Autism Medication and Biomarker. Les EEG à l'état de repos de 82 sujets sur 92 participants (7-15 ans) étaient disponibles. La puissance absolue et relative de la bande de fréquence alpha, la fréquence centrale, les corrélations temporelles à longue portée et les effets du traitement du rapport excitation/inhibition (fE/I) ont été mis en relation avec l'échelle de comportement répétitif révisée (Repetitive Behavior Scale-Revised RBS-R) et la Social Responsiveness Scale-2 comme résultats cliniques.

Résultats

Nous avons observé des effets supérieurs du bumétanide sur l'EEG, reflétés par une augmentation de la puissance alpha absolue et relative, et du fE/I, et une diminution de la fréquence centrale. Les associations entre l'EEG et les changements de résultats cliniques étaient limitées aux sous-groupes présentant une amélioration moyenne ou élevée du RBS-R. Grâce à l'apprentissage automatique, l'amélioration moyenne et élevée du RBS-R a pu être prédite par le score RBS-R de base et les mesures EEG avec une précision de 80 % et 92 % respectivement.

Conclusions

Le bumétanide exerce des effets neurophysiologiques liés aux changements cliniques dans les sous-groupes les plus réactifs, dans lesquels la prédiction de l'amélioration était possible grâce aux mesures EEG et cliniques.

(texte intégral)


Bumétanide et autisme : échec des essais de phase III

7 sept. 2021 - Le laboratoire Servier et la société Neurochlore annoncent la fin anticipée des essais cliniques en cours concernant l’utilisation de la bumétanide dans l'autisme, faute d'efficacité du médicament.

Articles de Médiapart sur le bumétanide

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