L’inversion des mutations de SHANK3 chez les souris atténue les traits autistiques

Les souris qui portent des mutations dans les deux copies de SHANK3 ont davantage de différences de comportement que celles qui ont des mutations dans une copie du gène.

spectrumnews.org Traduction par Sarah de "Reversing SHANK3 mutations in mice mitigates autism-like traits" par Laura Dattaro / 28 Mai 2020

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Il est possible de diminuer après la naissance certains comportements apparentés à l’autisme chez les souris, en corrigeant une mutation dans le gène de l’autisme SHANK3 chez les fœtus, d’après ce que rapporte une nouvelle étude (1). Cette étude s’ajoute aux preuves attestant que la thérapie génique peut être une aide pour certaines personnes qui ont des mutations de SHANK3.

Chez les gens, les mutations de SHANK3 peuvent causer un syndrome de Phelan-Mc Dermid, un trouble qui occasionne des retards dans le développement et souvent l’autisme. Jusqu’à 2 % des personnes autistes ont une mutation dans le gène SHANK3 (2).

« Nos résultats signifient qu’une correction génétique précoce de SHANK3 peut potentiellement constituer un bienfait thérapeutique pour les patients », a écrit le chercheur principal, Craig Powell, professeur de neurobiologie à l’Université d’Alabama à Birmingham, dans un email.

Une étude de 2016 a montré que lorsque l’on corrige les mutations dans SHANK3, chez les jeunes souris comme chez les adultes, cela peut réduire le toilettage excessif, que l’on considère comme l’équivalent des comportements répétitifs chez les personnes autistes.

L’an passé, Craig Powell et son équipe ont aussi montré qu’une correction des mutations de SHANK3 chez les souris adultes permet d’éliminer certains comportements de type autistique. Mais les résultats étaient difficiles à interpréter (3). L’équipe a inversé la mutation à l’aide d’une enzyme du nom de Cre-recombinase, capable de corriger SHANK3, si l’on donne aux animaux un médicament appelé tamoxifen. Les souris contrôles dans cette étude qui n’avaient pas reçu le tamoxifen, mais qui avaient le gène pour Cre, continuaient à montrer des modifications du comportement, ce qui augmente la probabilité que l’enzyme modifie leur cerveau.

Changement de méthode

Dans cette nouvelle étude, l’équipe de Craig Powell a entrepris une approche différente. Les chercheurs ont mis au point des souris avec une mutation dans les deux copies, ou une des deux seulement, de SHANK3 – le dernier cas reflète plus précisément ce qui arrive chez les gens. Certains animaux avaient le gène Cre, mais quelques-uns avaient aussi un autre gène pour une protéine d’activation du Cre, qui se manifeste naturellement lors de la phase in utero chez les animaux. Grâce à cette protéine, les chercheurs pouvaient éviter le recours au tamoxifen, qui, comme des études l’ont montré, peut entraîner aussi des changements de comportement chez les souris. (4)

Les souris contrôles se trouvaient dans le cas d’avoir soit le gène pour la Cre-recombinase, soit pour la protéine d’activation de la Cre, mais ne possédaient pas les deux, ce qui a permis aux chercheurs d’isoler les effets possibles de la méthode en elle-même.

Ils ont constaté qu’en corrigeant la mutation, on obtient une diminution de certains comportements apparentés à l’autisme chez les animaux, mais pas de tous ces comportements, résultat que Craig Powell estime être surprenant. Les souris se toilettent moins et sont plus sociables selon certaines mesures, mais elles continuent à préférer interagir avec un objet plutôt qu’avec une congénère.

« Nous ne savons pas vraiment pourquoi certains comportements sont modifiés et non d’autres », affirme Craig Powell.

Les souris qui ont une copie mutée de SHANK3 montrent moins de différences dans le comportement que les souris qui en ont deux, ont également constaté les chercheurs, ce qui marque l’intérêt de faire intervenir les deux types d’animaux dans les études sur l’inversion des gènes, disent les experts.

« Le fait qu’ils ont effectivement analysé les deux côte à côte, et qu’ils ont bel et bien remarqué des différences est pour moi tout à fait intéressant », déclare Gaia Novarino, professeur de neurosciences à l’Institut des Sciences et Technologies de Klosterneuburg, en Autriche.

Approche ouverte

L’équipe prévoyait à l’origine d’étudier le moment et l’endroit où SHANK3 était corrigé dans le cerveau. Mais la protéine activatrice de la Cre agissant dans l’étude était exprimée dans tout le cerveau, ce qui a empêché d’obtenir des résultats spécifiques pour des zones précises.

L’équipe a administré à une partie des souris l’antibiotique doxycycline pour supprimer l’expression de la Cre, dans l’espoir de tester aussi les effets de la correction de SHANK3 au stade adulte. Mais la méthode a échoué, pour des raisons inconnues.

« Il est important aussi de publier des expériences qui ne réussissent pas exactement comme c’était prévu », déclare Craig Powell.

L’ouverture de l’équipe au sujet des insuffisances de l’étude pourrait aider les autres à concevoir leurs propres études ou à ré-évaluer des études antérieures, signale Yong-Hui Jiang, directeur du département de génétique médicale à l’Université de Yale.

« Les gens apprendront de leurs difficultés et de leur expérience », commente Yong-Hui Jiang.

Il n’en reste pas moins qu’il serait utile de tester si la correction des mutations de SHANK3 peut inverser les comportements apparentés à l’autisme chez les souris adultes sans utiliser de tamoxifen, affirment d’autres chercheurs.

Il est avantageux de « réaliser des expériences d’une manière telle que vous laissiez très peu de place pour des interprétations alternatives », avance Gavin Rumbaugh, professeur de neurosciences à l’Institut de Recherches Scripps, à Jupiter, en Floride. Il propose d’utiliser une souris qui n’exprime pas Cre tant qu’on ne lui administre pas de la doxycycline, au lieu d’essayer de supprimer Cre avec le médicament.

Cette étude donne du crédit à la théorie selon laquelle la thérapie génique pourrait atténuer certaines difficultés liées à l’autisme chez les personnes qui ont des mutations de SHANK3, disent les chercheurs. Des études complémentaires pourraient aussi examiner combien de cellules sont nécessaires pour réparer le gène, afin de modifier le comportement, et quel serait le stade du développement le plus sûr et le plus efficace pour intervenir avec une thérapie génique.

« Cela donne l’impression d’avoir de belles opportunités », déclare Gaia Novarino . « C’est plutôt positif. »


Références :

  1. Jaramillo T.C. et al. eNeuro epub ahead of print (2020) PubMed Boccuto
  2. L. et al. Eur. J. Hum. Gen. 21, 310-316 (2013) PubMed
  3. Speed H.E. et al. eNeuro 6, 317-319 (2019) PubMed
  4. Patel S.H. et al. Sci. Rep. 7, 8891 (2017) PubMed

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