spectrumnews.org Traduction de "Prenatal CRISPR therapy blocks Angelman syndrome traits in mice" par Angie Voyles Askham / 9 novembre 2020
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Selon une nouvelle étude 1, la modification de l'ADN de souris embryonnaires et nouveau-nés à l'aide de la technologie CRISPR peut permettre de passer outre les mutations sous-jacentes au syndrome d'Angelman et de prévenir de nombreux traits de cette affection. Les effets durent au moins 17 mois et peuvent être permanents, selon les chercheurs.
"C'est très excitant", déclare Steven Kushner, professeur de psychiatrie neurobiologique au centre médical universitaire Erasmus de Rotterdam, aux Pays-Bas, qui n'a pas participé à l'étude.
Le syndrome d'Angelman résulte généralement d'une mutation ou d'une délétion du gène UBE3A. Les gens ont deux copies du gène - une de chaque parent - mais généralement, seule celle transmise par la mère est active dans les neurones. Les mutations qui entravent cette copie peuvent entraîner un manque de protéine UBE3A dans le cerveau, ce qui provoque les caractéristiques principales du syndrome : retards de développement, dysfonctionnement moteur, troubles de la parole, crises et, souvent, autisme.
Ces traits s'améliorent en réponse aux traitements qui activent la copie paternelle silencieuse mais intacte de UBE3A et stimulent la production de la protéine chez les souris modèles du syndrome d'Angelman 2,3. Mais ces traitements s'estompent avec le temps, nécessitant des injections répétées dans le liquide céphalo-rachidien ou le cerveau.
La nouvelle thérapie est efficace après seulement deux doses, déclare le chercheur principal Mark Zylka, professeur de biologie et de physiologie cellulaire à l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill.
La stratégie utilise l'enzyme CRISPR-Cas9 pour couper et modifier l'ADN codant pour une molécule d'"ARN antisens" qui sert généralement à bloquer la production de la protéine UBE3A à partir de la copie paternelle du gène. Cette technique permet également de réveiller la copie paternelle silencieuse du gène dans des neurones humains cultivés, ce qui laisse supposer qu'elle pourrait fonctionner chez l'homme.
Les souris traitées n'ont présenté aucun effet secondaire négatif ni aucune mutation involontaire. Mais d'autres chercheurs avertissent que cette approche pourrait encore avoir de rares effets "hors cible" qui pourraient entraîner des malformations congénitales ou des cancers.
"C'est l'une des principales raisons pour lesquelles l'utilisation du CRISPR chez l'homme est encore très, très prudente", explique M. Kushner.
Le virus se propage
Zylka et ses collègues ont utilisé un virus modifié pour transporter l'enzyme éditrice de gènes dans les neurones corticaux de souris. Ils ont testé 260 "ARN guides" différents pour en trouver un qui pourrait escorter l'enzyme jusqu'à la région du génome visée sans endommager d'autres gènes.
L'équipe a injecté la thérapie dans le cerveau de souris Angelman, d'abord dans l'utérus, puis à l'âge d'un jour.
La double dose a permis d'administrer le traitement à toutes les couches du cortex en développement, ont constaté les chercheurs. Et elle a activé la copie paternelle de UBE3A dans chaque région du cerveau qu'ils ont contrôlée, à part le cervelet, jusqu'à ce que les souris aient 17 mois. Les effets durent probablement encore plus longtemps, disent-ils.
Des données de plus en plus nombreuses montrent qu'un virus comme celui qu'ils ont utilisé peut s'insérer dans le génome, ce qui entraîne des modifications permanentes de l'ADN d'un animal, explique Zylka. Lorsque cela se produit, le génome viral peut affecter les gènes voisins.
Dans ce cas, le génome viral contient des instructions pour fixer des nucléotides supplémentaires - les éléments de base du code génétique - sur l'ARN messager. Ces ajouts rendent inefficace l'ARN antisens qui fait normalement taire l'UBE3A paternel.
Les injections ont empêché des comportements typiquement observés chez les souris Angelman, ont rapporté les chercheurs dans "Nature" en octobre. Les souris traitées présentaient moins de frictions des membres postérieurs, considérées comme des comportements répétitifs observés chez les autistes. Elles ont également passé plus de temps au centre d'un espace ouvert, ce qui suggère qu'elles sont moins anxieuses que les souris non traitées, et ont obtenu de meilleurs résultats à un test de coordination motrice.
Les souris qui modèlent le syndrome d'Angelman ont généralement un cerveau plus petit que les souris typiques, mais ce trait a également été au moins partiellement évité chez les animaux traités.
L'approche n'a cependant pas permis de bloquer tous les traits Angelman : les souris ont continué à enterrer du matériel, un autre comportement répétitif ; et seules les souris femelles ont montré des améliorations en matière d'obésité.
Esprit ouvert
Le traitement n'a peut-être pas fonctionné dans suffisamment de cellules pour corriger tous les traits : les chercheurs ont trouvé la protéine UBE3A exprimée dans 58 % des neurones corticaux de l'animal modèle, alors que les souris typiques en ont dans tous leurs neurones.
Il est également possible que différents traits aient des fenêtres critiques uniques pour le traitement, explique Stormy Chamberlain, professeur associé de génétique et de sciences du génome à l'université du Connecticut à Farmington, qui n'a pas participé à l'étude. Les études ont montré que plus l'UBE3A est rétabli, plus les traits Angelman sont améliorés.
D'autres recherches pourraient améliorer l'efficacité du traitement chez la souris, mais son utilité pour l'homme pourrait être limitée par sa dépendance à l'enzyme CRISPR active, qui peut introduire des coupures et des mutations imprévisibles dans l'ADN, explique M. Chamberlain.
Malgré cela, "il est important de garder l'esprit ouvert et d'essayer certaines de ces approches "du bout des doigts"", dit-elle.
D'autres thérapies géniques pour le syndrome d'Angelman posent également des problèmes de sécurité. Un essai en cours sur un traitement différent, qui active l'UBE3A paternel en utilisant des brins d'ARN modifié, a dû être interrompu car il provoque une faiblesse temporaire des jambes chez les enfants atteints du syndrome d'Angelman. Les chercheurs espèrent reprendre cet essai avec un plan de dosage différent.
Zylka et ses collègues prévoient d'essayer leur approche avec une autre version de CRISPR - qui ne peut pas couper l'ADN mais peut toujours activer l'UBE3A paternel - qui pourrait être plus sûre pour l'utilisation chez les personnes.
Références:
- Wolter J.M. et al. Nature Epub ahead of print (2020) PubMed
- Huang H.S. et al. Nature 481, 185-189 (2011) PubMed
- Meng L. et al. Nature 518, 409-412 (2015) PubMed
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