WIKI "Spectrum " : variation du nombre de copies

En complément de la série d'articles sur la génétique (1, 2, 3 , 4)

La variation du nombre de copies, ou CNV, fait référence à la duplication ou à la délétion de portions d’une zone chromosomique. Celles-ci peuvent être aussi grandes que des mégabases ou plus petites que 1 000 paires de bases.

Des études ont relié cette variation du nombre de copies à un risque élevé de développer plusieurs troubles, parmi lesquels figure l’autisme.

Mécanisme

Les variations du nombre de copies se produisent pendant la réplication de l’ADN. Des zones homologues de l’ADN peuvent se réunir, ce qui entraîne des modifications génétiques une fois que les chromosomes se séparent. Les chercheurs sont à même de cartographier les zones dans lesquelles des CNV peuvent se produire.

Ainsi, environ 82% de la population possède une zone dupliquée sur un côté ou l’autre de la zone chromosomique 16p12.1, ce qui les expose au risque de délétion de cette portion du chromosome. ⁽¹) Une délétion du 16p12.1 est liée à une déficience du développement et à l’autisme, quand elle se trouve combinée avec d’autres mutations. ⁽²⁾

Les chercheurs ont également cartographié des identifiants uniques dans les zones autour des gènes humains qui peuvent subir une duplication ou une délétion.  Ces résultats montrent qu’un grand nombre des gènes humains qui ont le plus de CNV jouent un rôle neurologique et ne présentent pas de variations chez les primates. Cela suggère que les CNV pourraient avoir participé à l’évolution d’une cognition d’un ordre supérieur. ⁽³⁾

Les CNV et la maladie

Les CNV sont associées à divers troubles, en tout premier lieu à l’autisme et à la schizophrénie.

En règle générale, les CNV importantes et non héréditaires, ou de novo, sont les plus susceptibles d’être associées à une maladie.

Dans une étude d’août 2011, les chercheurs ont cartographié les CNV des génomes de 15 767 enfants avec des déficiences du développement, en les comparant avec 8 329 adultes contrôles. Des CNV plus importantes que 400 nucléotides sont responsables de 14% du fardeau des maladies de ces enfants, ont estimé les chercheurs. ⁽⁴⁾

Le schéma général des CNV identifiées chez les enfants aux déficiences développementales se différencie de manière frappante de celui des contrôles. Notamment les CNV qui dépassent les 400 nucléotides sont beaucoup plus courantes : 26% comparé aux 11,5% chez les contrôles. Cet effet est amplifié pour les CNV plus larges. Par exemple, 11% du groupe avec déficiences du développement ont des CNV plus larges que 1,5 mégabases, en comparaison avec le chiffre de 0,5% des contrôles.

Les zones de CNV associées aux troubles neurologiques figurent parmi les suivantes :

• 16p11.2 – la délétion est liée à l’autisme ^{(5, 6)} et la duplication à des symptômes qui ressemblent à la schizophrénie.
• 15q11.13 – la délétion est associée à l’autisme et à l’épilepsie ⁽⁷⁾ et la duplication au syndrome d’Angelman.
• 7q11.23 -la délétion est associée au syndrome de Williams.
• 22q13 – la délétion cause le syndrome Phelan-McDermid.
• 22q11 les délétions sont liées à la schizophrénie.
• 17q12 la délétion est associée à l’autisme et à la schizophrénie. ⁽⁸⁾

On associe encore à la variation du nombre de copies d’autres troubles comme la maladie de Charcot-Marie, la maladie de Parkinson et la démence liée à l’Alzheimer.

Comme les CNV contiennent souvent d’autres gènes, les chercheurs sont en cours de travail pour affiner les gènes spécifiques responsables de maladies dans nombre de ces zones.

Pertinence pour l’autisme

Ainsi que cela est mentionné plus haut, plusieurs CNV sont associées à l’autisme.

“Les CNV sont la cause la plus fréquente d’autisme que nous soyons parvenus à identifier jusqu’à maintenant », remarque Arthur Beaudet, généticien au Baylor College of Medicine à Houston.

La délétion en 16p11.2 est certainement la variante du nombre de copies liée à l’autisme la plus connue. Les délétions dans cette zone ont été repérées chez rien moins que 1% des personnes avec des troubles du spectre autistique. Cependant, une étude clinique d’ampleur portant sur 3 450 personnes, publiée en octobre 2010, indique que, même si les CNV dans la zone 16p11.2 ont presque toujours pour conséquence des symptômes d’autisme, on ne justifiera de fait un diagnostic d’autisme que chez 30 % environ d’entre les personnes qui ont cette délétion. (9)

Dans une étude de 2008, les chercheurs ont identifié 277 CNV chez 427 personnes autistes non apparentées. Chez 27 de ces individus, les CNV sont de novo, ce qui signifie qu’elles apparaissent chez des enfants autistes, mais non chez leurs parents sans le trouble. (10)

Deux articles publiés dans la même publication de Neuron en 2011, effectuées auprès d’enfants de familles simplex – dans lesquelles seul un enfant est touché par l’autisme, et non ses parents ou sa fratrie – développent ces résultats. L’une indique un taux de mutation CNV de novo de 8% chez les enfants affectés, contre 2% chez les frères et sœurs non affectés. (11) La seconde étude a trouvé un taux de 5,8% chez les enfants affectés, contre 1,7 % chez les frères et sœurs non affectés. (12)

Les deux équipes ont constaté que les CNV de novo chez les individus affectés sont plus importantes que celles présentes chez les membres de leur fratrie, et recouvrent plus de gènes. Les études circonscrivent aussi plusieurs zones connues qui sont liées à l’autisme, y compris les zones 16p11.2, 7q11.23 et 15q13.2.

Même si les CNV plus importantes ont plus de probabilités d’être liées à des maladies, les petites CNV peuvent aussi jouer un rôle dans l’autisme. Une étude de 2011 a constaté que des CNV ne dépassant pas 10 kilobases sont plus fréquentes chez les individus autistes que chez les contrôles. (13) Les petites CNV seront plus souvent héréditaires que les plus grandes CNV, et déboucheront certainement sur un autisme en combinaison avec d’autres mutations.

Dosage génique

Bien que l’on conçoive en général les mutations comme l’absence de fonction dans un gène particulier, les CNV qui sont des duplications montrent qu’une variation dans le dosage génique peut aussi occasionner une maladie. Les gènes sont fréquemment présents dans deux copies, un sur chaque chromosome, ou 2n. Une délétion sur un chromosome unique donnera 1n, tandis que la duplication donnera 3n ou davantage.

Les duplications et les délétions de la même zone peuvent souvent donner lieu à différents schémas de symptômes.

Ainsi, la délétion du 16p11.2 concourt à l’autisme et à une macrocéphalie – la tête étant d’une taille plus volumineuse -, alors que la duplication engendre des symptômes qui ressemblent à la schizophrénie, et une taille de tête plus petite (microcéphalie). (15, 16) En revanche, la duplication d’une autre zone de gènes, 1q21.1, semble favoriser l’autisme et la macrocéphalie, tandis que la délétion de cette zone cause la schizophrénie et la microcéphalie.

De la même manière, la duplication du 15q11.13 cause le syndrome d’Angelman, et la duplication du 7q11.23, zone du syndrome de Williams, entraîne des symptômes qui ressemblent à l’autisme.

Source : https://www.spectrumnews.org/wiki/copy-number-variation/ Traduction lulamae

Références :

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• Girirajan S. et al. Nat. Genet. 42, 203-209 (2009) Abrégé
• Sudmant P.H. et al. Science 330, 642-646 (2010) Abrégé
• Cooper G.M. et al. Nat. Genet. Diffusion en ligne avant impression (2011) PubMed
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• Kumar R.A. et al. Mol. Genet. 17, 628-638 (2008) PubMed
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• Moreno-De-Luca D. et al. J. Hum. Genet. 87, 618-630 (2010) PubMed
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• Bremer A. et al. Am. J. Med. B. Neuropsychiatr. Genet. 156, 115-124 PubMed
• Brunetti-Pierri N. et al. Genet. 40, 1466-1471 (2008) PubMed
• Shinawi M. et al. J. Med. Genet. 47, 332-341 (2010) PubMed