Les nouvelles méthodes de thérapie génique sont prometteuses

Les cellules souches peuvent être modifiées pour produire une protéine thérapeutique dans le cerveau.Les études cherchent à mettre au point un traitement du syndrome d'Angelman.

spectrumnews.org Traduction de "New gene therapy methods deliver promise" par Angie Voyles Askham / 14 janvier 2021

Bubble of life © Luna TMG Bubble of life © Luna TMG
Deux études non publiées détaillent des méthodes améliorées pour administrer des thérapies géniques au cerveau : L'une implique un type de cellule souche qui peut produire des protéines de modification génétique sur place ; l'autre fait appel à un virus modifié pour cibler les neurones de manière efficace et non invasive.

Les chercheurs ont présenté ces travaux virtuellement lundi et mardi à l'occasion de l'événement 2021 Society for Neuroscience Global Connectome.

L'un des plus grands obstacles à la thérapie génique ciblée est d'obtenir un traitement suffisant au bon endroit. Dans la première étude, les chercheurs ont surmonté cet obstacle en développant des cellules souches qui produisent une protéine thérapeutique à l'intérieur du cerveau.

L'équipe utilise cette approche pour mettre au point un traitement du syndrome d'Angelman, qui est causé par une mutation ou une délétion de la copie maternelle du gène UBE3A. Comme la copie paternelle du gène est généralement silencieuse, la perte de la copie maternelle entraîne l'absence de la protéine UBE3A. Les personnes atteintes du syndrome d'Angelman présentent généralement une déficience intellectuelle et des troubles moteurs, et beaucoup sont autistes.

Les chercheurs avaient auparavant utilisé des cellules souches modifiées pour produire une protéine qui peut activer la copie paternelle de UBE3A. La transplantation des cellules dans le cerveau de souris modèles du syndrome d'Angelman augmente les niveaux de protéine UBE3A, ont-ils constaté. Cependant, le traitement a nécessité de multiples injections directes dans le cerveau des animaux.

Dans leur nouveau travail, ils ont plutôt essayé d'injecter les cellules dans une poche de liquide céphalo-rachidien à la base du crâne - une approche moins invasive et pouvant être effectuée plusieurs fois. Ils ont comparé les résultats avec l'injection directe dans l'hippocampe des animaux. Dans les deux cas, les souris ont présenté une expression d'UBE3A dans le cerveau pendant une période pouvant aller jusqu'à trois semaines.

Les souris qui ont reçu l'injection directe des cellules souches présentaient moins de traits du syndrome d'Angelman que les témoins, comme le montre leur motricité.

Cela suggère que bien que la nouvelle voie soit efficace, elle ne fournit peut-être pas un dosage suffisamment élevé, explique Peter Deng, un chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Kyle Fink à l'Université de Californie, Davis, qui a présenté les travaux. Et comme les cellules transplantées ne produisent des protéines que pendant une période limitée, les effets sont temporaires - une limitation à laquelle l'équipe s'attaque.

Deng et ses collègues ont également découvert que les singes traités avec les cellules souches avaient la protéine thérapeutique dans tout leur cerveau et leur moelle épinière trois semaines après l'injection, ce qui suggère que l'approche a un potentiel pour traiter les gens.

Surmonter les obstacles

La deuxième approche présentée lors de la conférence améliore la mise en place d'une forme plus permanente de thérapie génique qui utilise des virus adéno-associés (AAV).

Les chercheurs injectent généralement ces virus directement dans le cerveau, et les virus n'affectent généralement que les cellules entourant immédiatement le site d'injection.

"Il faut utiliser une tonne de virus" pour pénétrer dans tout le cerveau, explique Jerzy Szablowski, professeur adjoint de neuro-ingénierie à l'université Rice de Houston, au Texas, qui a présenté les travaux.

Une solution possible consiste à injecter le virus dans le sang et à utiliser des ultrasons focalisés pour ouvrir temporairement la barrière hémato-encéphalique, permettant au virus de pénétrer dans le cerveau. Parfois, avec cette approche, le virus s'insère également dans d'autres organes.

Dans ses nouveaux travaux, l'équipe a mis au point des AAV qui traversent plus facilement la barrière hémato-encéphalique et ciblent les neurones de manière plus sélective que les versions précédentes. Ainsi, les nouveaux AAV peuvent être administrés à des doses plus faibles, ce qui réduit la quantité de tissu affecté en dehors du cerveau, explique M. Szablowski.

Pour identifier les AAV les plus efficaces, M. Szablowski et ses collègues ont conçu 2 100 nouveaux virus, les ont tous injectés dans le sang de souris et ont appliqué des ultrasons focalisés sur le crâne des animaux. Les souris avaient été conçues de telle sorte que les AAV qui s'inséraient avec succès dans un neurone étaient étiquetés à l'aide d'un marqueur. L'équipe a effectué un séquençage génomique sur le cerveau des souris quelques semaines plus tard et a lu les niveaux de virus.

Par rapport aux AAV les plus efficaces auparavant, les cinq AAV les plus récemment identifiés ont ciblé deux fois plus de cellules dans le cerveau (y compris plus de neurones), et près de la moitié des cellules en dehors du cerveau, ont constaté les chercheurs.

Cette approche pourrait être utilisée pour traiter plus efficacement des conditions telles que le syndrome d'Angelman ou la maladie de Parkinson, explique l'équipe.

Lire plus de rapports du Global Connectome de la Society for Neuroscience  2021.


Traduction d'articles sur le Global Connectome de la Society for Neuroscience 2021

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