Microbiome et autisme : de l'oeuf ou de la poule ?

On sait aujourd'hui que le microbiote intestinal agit sur le cerveau.

Mais quand il s'agit d'autisme, cela devient plus compliqué. Est-ce que le microbiome (ensemble des microbiotes) est différent parce que la personne est autiste ? où est-elle est autiste parce que le microbiome est différent ?
Derrière cette question, il y a l'idée qu'un changement de régime alimentaire pourrait faire disparaître l'autisme.
Pour l'instant, il n'y a pas d'études allant dans ce sens. Bien entendu, il peut y avoir des personnes autistes intolérantes par exemple au gluten, et qui se retrouveront mieux - mais toujours autistes - en cas de modification du régime alimentaire.
Du survol de la littérature scientifique vulgarisée que j'ai fait, j'en avais ressorti l'idée que le régime alimentaire spécifique du fait de l'autisme expliquait pour l'essentiel les différences du microbiome.

The Transmitter/Spectrum  publie un article à ce sujet : thetransmitter.org "Going against the gut: Q&A with Kevin Mitchell on the autism-microbiome theory" - Lauren Schenkman - 13 novembre 2015

Aller à l'encontre de l'intuition : questions-réponses avec Kevin Mitchell sur la théorie de l'autisme et du microbiome

Le lien présumé entre l'autisme et le microbiome fait actuellement beaucoup parler de lui. Il est au centre d'un nouvel appel à projets de 50 millions de dollars lancé par Wellcome Leap, une initiative de recherche du Wellcome Trust, et un documentaire Netflix de 2024 présente les transplantations de microbiote fécal comme un traitement prometteur pour les traits liés à l'autisme.

« Cela semble avoir captivé l'imagination du public », déclare Kevin Mitchell, professeur agrégé de génétique et de neurosciences au Trinity College de Dublin. Mais M. Mitchell se dit sceptique depuis longtemps.

Finalement, lui et certains de ses collègues « ont été tellement exaspérés par cette situation qu'ils ont estimé devoir s'exprimer à ce sujet », explique M. Mitchell. Aujourd'hui, ils ont publié dans "Neuron" une revue exhaustive de plus de 30 études sur le lien entre l'autisme et le microbiome, comprenant des expériences précliniques sur des souris, des études observationnelles sur des humains et des essais cliniques.

Après avoir pris en compte les défauts statistiques, techniques et conceptuels, l'équipe est parvenue à une conclusion claire : « Il n'y a rien là-dedans », déclare M. Mitchell.

Les projets de recherche incluant les mots-clés « autisme » et « microbiome » ont rapporté environ 20 à 25 millions de dollars de financement fédéral américain par an depuis 2018, a découvert l'équipe de M. Mitchell en utilisant la base de données de financement NIH RePORTER. Il est inquiétant que les bailleurs de fonds supposent qu'il existe « une base solide de travaux », déclare Mitchell. « C'est simplement une énorme quantité d'efforts scientifiques et de financement qui sont consacrés à l'exploration de ces idées. »

Mitchell s'est entretenu avec The Transmitter au sujet des problèmes qu'il voit dans les études qui prétendent montrer un lien entre le microbiome et l'autisme, et de la manière dont les neuroscientifiques peuvent les lire d'un œil analytique.

Cette interview a été légèrement modifiée pour des raisons de longueur et de clarté.

The Transmitter : L'un des problèmes potentiels que vous avez constatés dans les études observationnelles est la « quasi-réplication ». Pouvez-vous nous expliquer ce concept ?

Kevin Mitchell : La quasi-réplication signifie que vous pouvez mener une étude sur des personnes autistes et constater certaines différences dans le microbiome, et que je peux mener une étude et constater d'autres différences. Vu sous cet angle, on pourrait penser que nous avons reproduit le travail l'un de l'autre, n'est-ce pas ? Mais en réalité, vos résultats et les miens pourraient être complètement contradictoires.

Dans ce domaine de recherche, on utilise le terme « dysbiose », une différence globale, qui cache simplement un manque de cohérence entre les études. Lorsque vous examinez les détails, vous constatez que ces études se contredisent. Cela ne renforce pas la crédibilité, mais devrait plutôt réduire votre confiance dans la réalité des résultats.

TT : Vous mentionnez un autre problème potentiel lié aux études observationnelles : le nombre trop élevé de degrés de liberté. Où voyez-vous cela ?

KM : Il y a une différence entre faire des analyses exploratoires et faire de véritables tests d'hypothèses. Il n'y a rien de mal à dire : « Je me demande s'il y a une différence entre le microbiome des personnes autistes et celui des personnes non autistes. » Mais il y a tellement de degrés de liberté (il peut s'agir de n'importe quelle espèce bactérienne, d'une augmentation ou d'une diminution de la population, d'un ratio) que, selon la manière dont vous effectuez votre analyse, vous pouvez absolument trouver quelque chose. Le résultat est pris au pied de la lettre, mais il devrait plutôt être considéré comme une preuve préliminaire que vous devriez ensuite reproduire avant de le publier.

TT : Alors pourquoi votre étude a-t-elle mis l'accent sur les résultats d'études observationnelles menées sur des personnes autistes et leurs frères et sœurs neurotypiques vivant dans le même foyer ?

KM : Les études épidémiologiques comportent toutes sortes de facteurs de confusion potentiels. Les frères et sœurs constituent le meilleur groupe témoin, car ils grandissent dans le même foyer et ont un patrimoine génétique commun : tout correspond, sauf le fait d'être autiste.

Dans les deux études les plus importantes que nous avons examinées et qui utilisent des frères et sœurs comme groupe témoin, les chercheurs n'ont trouvé aucune différence au niveau du microbiome. Une autre étude portant sur des frères et sœurs et des témoins non apparentés n'a révélé des différences qu'avec les témoins non apparentés.

Certaines des études les plus importantes qui utilisent l'apprentissage automatique pour prédire l'autisme sur la base du microbiome ont pu différencier les personnes autistes des personnes neurotypiques la plupart du temps, mais n'ont pas eu de pouvoir prédictif avec les frères et sœurs. Cela suggère que tout signe de différence est probablement dû à des facteurs de confusion. Vous pouvez tirer vos propres conclusions sur les raisons pour lesquelles ces résultats n'ont pas été davantage médiatisés.

Un autre élément qui est vraiment passé sous silence est l'ampleur de l'effet. Elle est vraiment minime et semble probablement être causée par un facteur de confusion ou une causalité dans le sens inverse, comme le fait que les personnes autistes ont tendance à avoir des régimes alimentaires différents.

TT : Les recherches menées dans d'autres contextes nous renseignent sur la taille de l'échantillon nécessaire pour observer les effets de diverses conditions sur le microbiome, n'est-ce pas ?

KM : Cela m'a beaucoup frappé. Ces études ont porté sur des milliers de personnes présentant les variables que nous savons être les plus fortement associées aux différences dans le microbiome, comme l'âge, l'indice de masse corporelle, le tabagisme, le diabète, le régime alimentaire, etc. Il a fallu des milliers d'échantillons pour observer ces effets de manière robuste et fiable.

Cela signifie que non seulement nous ne devrions pas nous fier aux résultats d'études portant sur 10 ou 20 personnes, mais que nous devrions les ignorer. Ce ne sont que des bruits parasites.

TT : Quelles sont vos préoccupations concernant la modélisation du lien entre l'intestin et l'autisme chez la souris ?

KM : On utilise généralement des souris exemptes de germes, élevées dans des conditions stériles, sans bactéries intestinales, puis on colonise leur intestin. On teste si un élément du microbiome fécal des humains autistes est à l'origine de l'autisme en introduisant ce microbiome chez des souris et en observant si elles présentent des symptômes similaires à ceux de l'autisme.

Mais une autre expérience a montré que ces souris exemptes de germes ont tendance à présenter dès le départ des différences comportementales similaires à celles observées chez les personnes autistes. Cette étude les a ensuite traitées avec un probiotique pour voir si cela pouvait corriger ces différences. Même dans ce domaine, il existe donc un réel manque de clarté quant à ce que ces souris exemptes de germes représentent comme modèles.

Il s'agit là d'un problème conceptuel, mais il en existe également des problèmes techniques. Les souris et les humains ont des intestins très différents sur le plan anatomique : 85 % des genres de bactéries intestinales présentes chez l'homme ne se trouvent pas chez la souris. Ainsi, lorsque l'on tente de peupler l'intestin de la souris avec des espèces humaines, la plupart ne se développent pas. Cela rend quelque peu incertaine la chaîne des influences causales dans ce scénario.

Dans certains cas, les méthodes utilisées dans les études pour induire des traits autistiques, par exemple via l'activation immunitaire maternelle ou un régime alimentaire maternel riche en graisses, ne sont pas étayées par des preuves. Il n'y a donc pas de validité conceptuelle.

 Un problème plus profond est que l'idée d'un comportement « de type autistique » chez une souris n'a, pour commencer, aucune validité prouvée.

TT : Qu'en est-il des essais cliniques ?

KM : Il existe trois essais utilisant des transplantations de microbiome fécal chez des patients humains autistes, qui affirment ensuite une amélioration significative des symptômes de l'autisme au fil du temps. Ils bénéficient d'une énorme publicité, et l'un d'entre eux a été cité des milliers de fois.

Tout d'abord, ils sont de très petite envergure : 18 à 20 participants autistes dans cette étude largement citée, et 40 et 49 dans les deux autres études. Il s'agit d'études ouvertes à bras unique, ce qui signifie qu'il n'y a pas de contrôle par placebo. Et au cours de la période couverte par l'une des études, qui était une étude de suivi, il n'y a eu aucun contrôle du fait que, en deux ans, de nombreux enfants s'améliorent et mûrissent de toute façon.

Il existe une étude plus importante sur la transplantation de microbiome fécal, avec environ 50 personnes dans chaque groupe, qui n'a rien trouvé. Donc, lorsque l'étude est menée correctement, elle ne montre aucun effet. 

TT : Pourquoi pensez-vous que cette idée reste convaincante malgré les preuves qui la contredisent ?

KM : Il y a un aspect psychologique. Il est agréable de penser qu'il existe une cause simple à cette condition complexe. Il y aurait quelque chose à blâmer, mais aussi quelque chose qui se prête au traitement ou à la régulation. Cela suscite l'intérêt des gens, car cela offre une explication simple à ce qui est en réalité une étiologie incroyablement complexe.

TT : Que doivent savoir les chercheurs sur l'autisme avant de citer des études sur ce sujet ? Doivent-ils garder leurs distances ?

Je leur conseillerais de lire ces articles. Les gens lisent les citations des articles et les titres. Ils ne reviennent pas en arrière pour examiner les preuves réelles et la conception de l'étude afin de voir si elles sont solides. Les journalistes devraient également les lire attentivement !

Les bailleurs de fonds devraient réfléchir plus attentivement avant d'investir dans cette recherche. Dans cet article, nous avons approfondi la question, et il y a très peu, voire rien, qui puisse être considéré comme une preuve préliminaire suggérant que nous devrions mener des études plus importantes.

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