Organoïdes du cerveau et recherches sur le syndrome de l'X fragile

Les différences entre le cerveau des personnes avec syndrome de l'X fragile et celui des modèles murins (souris) explique l'échec des essais médicamenteux. Des recherches ont été faites avec des organoïdes, et peuvent conduire à une nouvelle thérapie.

spectrumnews.org Traduction de "Brain ‘organoids’ point to new drug target for fragile X syndrome"
Les " organoïdes " du cerveau pointent vers une nouvelle cible médicamenteuse pour le syndrome de l' X fragile
par Nicholette Zeliadt / 18 octobre 2019

Cerveau modèle : Les organoïdes peuvent donner de meilleures cibles médicamenteuses pour le syndrome du X fragile que les modèles murins. © Avec l'aimable autorisation de Zhexing Wen et Peng Jin Cerveau modèle : Les organoïdes peuvent donner de meilleures cibles médicamenteuses pour le syndrome du X fragile que les modèles murins. © Avec l'aimable autorisation de Zhexing Wen et Peng Jin
De nombreux médicaments qui agissent sur des modèles murins du syndrome du X fragile ne se sont pas avérés efficaces chez les humains. De nouvelles découvertes suggèrent pourquoi : la protéine manquante dans le syndrome contrôle des processus cellulaires différents chez la souris et chez l'homme.

"Les essais cliniques basés uniquement sur des études de modèles animaux ont échoué ", déclare Yujing Li, membre du personnel scientifique du laboratoire de Peng Jin, co-chercheur principal à l'Université Emory à Atlanta, en Géorgie. Les résultats soulignent " les limites des modèles animaux dans l'imitation du syndrome de l' X fragile chez l'homme ", dit Li. Il a présenté le travail hier à la réunion 2019 de l'American Society of Human Genetics à Houston, Texas.

Les résultats indiquent également une nouvelle cible potentielle pour le traitement de la maladie.

La protéine X fragile, appelée FMRP, maintient typiquement les niveaux de certaines protéines sous contrôle. En l'absence de FMRP, ces protéines s'accumulent et altèrent le fonctionnement des neurones.

Cependant, la perte de FMRP survient différemment chez la souris et chez l'homme : les modèles murins du syndrome n'ont pas le gène qui code pour la FMRP, alors que les personnes atteintes du syndrome sont porteuses de mutations qui en diminuent les niveaux.

Li et ses collègues se sont donc tournés vers un autre modèle : les " organoïdes " du cerveau humain - de minuscules sphères de cellules cérébrales faites de peau reprogrammée ou de cellules sanguines. On sait que les organoïdes du cerveau imitent plusieurs aspects du développement du cerveau humain.

Différences entre les espèces

L'équipe a fabriqué des organoïdes à partir des cellules sanguines de trois garçons atteints du syndrome de l'X fragile et de trois témoins. Ils ont découvert que les organoïdes X fragiles ont moins de neurones qui envoient des signaux inhibiteurs du cerveau que les organoïdes témoins. Les neurones des organoïdes X fragiles sont hyperexcitables, s'organisent en couches exceptionnellement rapidement et présentent des schémas de migration aberrants.

Les chercheurs ont ensuite examiné les molécules d'ARN auxquelles la FMRP se lie dans les organoïdes de contrôle par rapport à celles du tissu cérébral des embryons de souris. Ils ont constaté que les gens et les souris partagent 1 651 ARN, mais qu'il existe aussi des différences importantes : 2 075 ARN spécifiques à l'homme et 803 ARN spécifiques à la souris.

Les ARN spécifiques de souris sont impliqués dans les voies de signalisation contrôlées par les " récepteurs métabotropes du glutamate ", une classe de protéines impliquées dans la signalisation excitatrice. Les médicaments qui bloquent ces protéines ont fonctionné dans les modèles murins du syndrome du X fragile, mais ont échoué de façon constante dans les essais cliniques.

L'un des ARN spécifiques à l'homme provient d'un gène majeur de l'autisme appelé CHD2. Et les organoïdes X fragiles produisent un excès de protéine CHD2, ce qui suggère que la normalisation des niveaux de la protéine ou le blocage de sa fonction avec un médicament peuvent représenter des options thérapeutiques. Par contre, les souris X fragiles produisent des niveaux typiques de cette protéine.

Pour d'autres rapports de la réunion annuelle 2019 de l'American Society of Human Genetics, veuillez cliquer ici.

Traduction :Un projet de grande envergure double la liste des gènes liés à l'autisme


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