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Billet de blog 24 août 2022

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La recherche génétique apporte des éclaircissements sur le "pourquoi" de l'autisme

Une revue de plusieurs articles récemment publiés sur la génétique de l'autisme, à partir des données SPARK qui rassemble des données de séquençage concernant 35 000 personnes autistes et leur famille. Par la directrice de SPARK.

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statnews.com Traduction de "Genetic research provides new clarity about the 'whys' of autism" - Par Pamela Feliciano - 18 août 2022

C'était un après-midi brumeux, comme il se doit, le jour où mon fils Dylan, âgé de deux ans, sept mois et seize jours, a été diagnostiqué autiste. Le médecin était empathique mais sérieux quand elle a dit qu'il présentait "des symptômes compatibles avec un diagnostic du spectre de l'autisme".

Et, a-t-elle ajouté, Dylan aura besoin de 40 heures par semaine de thérapie éducative intensive et individuelle pendant au moins plusieurs années.

"Pourquoi ?" est la seule réponse que j'ai pu faire à cette bombe.

L'auteur et directrice scientifique du programme SPARK, Pamela Feliciano, avec Dylan. © Avec l'aimable autorisation de Pamela Feliciano

Ce jour-là, en 2007, on ne comprenait pas encore très bien les raisons de cette condition. On savait qu'un petit nombre de gènes étaient impliqués dans des troubles concomitants tels que les syndromes de l'X fragile et de Rett, mais ils n'expliquaient qu'une infime partie du nombre total de personnes autistes. À l'époque, les études de jumeaux avaient montré que les facteurs génétiques étaient responsables de 60 à 90 % des cas. Mais si l'autisme était en grande partie génétique, où se trouvait le reste de ces gènes ?

Des progrès considérables ont été réalisés pour répondre à cette question essentielle.

On a beaucoup appris sur les fondements génétiques de l'autisme et sur l'étendue de son hétérogénéité. À ce jour, les scientifiques ont identifié plus de 200 gènes impliqués dans l'autisme et d'autres troubles neurodéveloppementaux similaires. La plupart de ces gènes conduisent à l'autisme principalement par le biais de variantes de novo - des variantes qui sont nouvelles chez la personne et qui ne sont pas présentes chez ses parents. Comprendre ce que font ces gènes et comment ils fonctionnent dans le cerveau représente une étape fondamentale pour appréhender la biologie des principaux symptômes de l'autisme afin d'identifier les voies vers de meilleures thérapies.

Au cours des six dernières années, j'ai travaillé avec une équipe pour construire SPARK, une étude soutenue par la Fondation Simons qui a rassemblé le plus grand ensemble de données de séquençage sur l'autisme à ce jour : 35 000 personnes avec la condition, ainsi que des milliers de leurs parents et frères et sœurs. Outre l'identification d'un nombre croissant de gènes impliqués dans l'autisme, l'étude permet également d'en savoir plus sur les types de variantes génétiques qui provoquent l'autisme sous ses nombreuses formes. L'image qui se dessine est celle d'un état hétérogène, différent chez chaque personne parce que les facteurs génétiques impliqués sont différents chez chaque personne.

Dans une nouvelle étude publiée jeudi dans Nature Genetics, l'équipe de SPARK a examiné plus de 42 000 personnes autistes (individus de SPARK plus données génétiques publiées précédemment) et, dans une première pour la génétique de l'autisme, a identifié quatre gènes associés à l'autisme qui sont principalement dus à des variantes héréditaires. Nous avons recherché des variantes dans les gènes qui présentaient des schémas de transmission non aléatoires des parents aux enfants autistes et avons identifié quatre gènes dans lesquels la transmission de variantes de perte de fonction - celles qui conduisent à une copie non fonctionnelle du gène - était observée dans plus de 50 % des cas, mais uniquement chez les enfants autistes.

Ces résultats montrent que si les variantes de perte de fonction dans ces quatre gènes ne conduisent pas toujours à l'autisme - elles sont présentes chez les parents et certains frères et sœurs non autistes - elles sont héritées à des niveaux plus élevés que prévu chez les personnes autistes et contribuent donc à cette condition.

La forte concordance de l'autisme dans les ensembles de jumeaux identiques soutient l'hypothèse selon laquelle il existe des variantes génétiques héréditaires qui conduisent à l'autisme, en plus des variantes de novo bien établies, mais jusqu'à présent, personne n'a été en mesure de les identifier systématiquement. Les variantes héréditaires que nous avons identifiées ne provoquent pas toujours l'autisme. Nous avons donc émis l'hypothèse que les personnes autistes qui présentent ces variantes génétiques héréditaires ne sont probablement pas aussi susceptibles de présenter des troubles cognitifs supplémentaires, notamment par rapport aux personnes autistes présentant des variantes de novo à fort effet. Jusqu'à présent, nos données confirment fortement cette hypothèse.

Nous avons également constaté que 70% de l'autisme causé par des variants de novo peut être expliqué par des gènes déjà découverts. En d'autres termes, les gènes déjà identifiés expliquent 70 % des cas d'autisme attribués à des variantes de novo - un progrès remarquable depuis que Dylan a été diagnostiqué en 2007. Notre recherche démontre à quel point il est important de continuer à en apprendre davantage sur la génétique de l'autisme, notamment parce que nous pensons que les nouvelles variantes héréditaires commencent à expliquer une partie différente du spectre autistique que les variantes de novo.

Trois autres études récemment publiées dans Nature Genetics et utilisant les données SPARK contribuent à affiner les connaissances sur la génétique de l'autisme dans l'ensemble du spectre. Une étude menée par le Consortium de séquençage de l'autisme a révélé que les gènes associés de façon prédominante aux troubles du développement - un groupe de conditions qui entraînent un retard du développement cognitif et/ou physique atypique chez les jeunes enfants - ont tendance à être importants au début du développement cérébral fœtal, tandis que les gènes associés de façon prédominante à l'autisme sont plus importants aux stades ultérieurs du développement cérébral.

Deux autres études se sont penchées sur la contribution de multiples facteurs génétiques aux troubles du spectre de l'autisme et ont montré que la grande variété de présentations cliniques chez les individus du spectre peut s'expliquer par les combinaisons de facteurs génétiques dont ils sont porteurs.

Bien que les chercheurs n'aient pas encore dressé le tableau complet des molécules et des voies cérébrales à l'origine de l'autisme, ces nouvelles études montrent que les différents degrés de gravité du spectre de l'autisme peuvent être attribués à un ensemble de variantes génétiques. Comme toujours en science, il reste encore beaucoup à apprendre. Mes collègues et moi-même estimons que l'étude SPARK devra inclure plus de 100 000 personnes autistes, ainsi que le plus grand nombre de parents et de frères et sœurs que nous pourrons recruter, afin de mieux comprendre la biologie de l'autisme sur l'ensemble du spectre. Elle doit également inclure des personnes d'origines diverses afin de s'assurer que personne n'est laissé pour compte.

Je ne saurai peut-être jamais pourquoi Dylan aime un certain Howard Johnson près de l'autoroute de New York, mais il sera peut-être possible un jour de comprendre les processus biologiques qui conduisent aux intérêts répétitifs intenses qui interfèrent avec sa capacité à acquérir des compétences importantes dans la vie courante. Cette compréhension pourrait éventuellement conduire à des moyens plus efficaces d'aider Dylan et les personnes comme lui à atteindre leur plein potentiel pour une vie indépendante et épanouie.

À l'avenir, j'espère que toutes les personnes diagnostiquées autistes bénéficieront de pronostics plus clairs et de meilleurs traitements fondés sur une compréhension approfondie de la génétique et de la biologie moléculaire de l'autisme.

La recherche génétique est essentielle pour découvrir la biologie complexe - le pourquoi - de l'autisme. Pour y parvenir, il faudra des milliers d'autres personnes autistes et leurs familles qui, en crachant simplement dans un tube et en fournissant un échantillon d'ADN, contribueront à fournir les informations génétiques nécessaires pour répondre à ces raisons.

Pamela Feliciano est directrice scientifique de SPARK et scientifique principale de la Simons Foundation Autism Research Initiative.


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18 août 2022 - Des effets modestes : les personnes présentant des variantes dans quatre nouveaux gènes liés à l'autisme sont moins susceptibles de présenter des troubles cognitifs que celles présentant des altérations dans des gènes liés à l'autisme bien établis.

Une analyse améliore l'estimation du rôle des mutations spontanées dans l'autisme

26 octobre 2021 -Une question de famille : Les mutations génétiques spontanées contribuent à l'autisme bien plus fréquemment chez les enfants dont les frères et sœurs n'ont pas la condition que chez ceux dont les frères et sœurs l'ont.

La génétique de l'autisme expliquée

31 mai 2021 - Comment les chercheurs savent-ils que les gênes contribuent à l'autisme, comment le font-ils, comment les gens acquièrent-ils des mutations ? Réponse à quelques questions sur les rapports entre génétique et autisme.

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