L'étude du Lancet sur l'hydroxychloroquine

Réflexions sur l'étude publiée dans The Lancet le 22 mai.

[Suite de :
Didier Raoult et la chloroquine : approche psycho et socio
Didier Raoult et la chloroquine: approche scientifique
et 
COVID-19 - La vidéo du 14 avril de Didier Raoult ]
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Notes lexicales préliminaires :
   1 - J'emploie le terme "le COVID-19" au masculin pour désigner l'infection au SARS-CoV-2, même si l'Académie a recommandé -à juste titre- d'employer le féminin. En fait on a attribué en France par métonymie le nom de la maladie (COVID-19) au virus (SARS-CoV-2), et on parle indistinctement de "COVID-19" au masculin pour l'un·e ou pour l'autre.
   2 - J'emploie les abréviations "CQ" pour la chloroquine" et " HCQ" pour l'hydroxychloroquine (et j'ai choisi l'abréviation "AZI" pour l'azithromycine).

Une étude publiée par The Lancet le 22 mai 2020 va dans le sens d'une absence d'efficacité du "protocole Raoult", voire d'une aggravation de l'évolution des patients hospitalisés. 

Que montre cette étude ?

Il s'agit d'une vaste étude observationnelle rétrospective qui analyse les données anonymisées de dossiers de patients grâce au registre international "The Surgical Outcomes Collaborative".
Elle porte sur 96 032 patients admis dans 671 hôpitaux sur six continents (le 2/3 en Amérique du Nord) du 20 décembre 2019 au 14 avril 2020.

Les patients sont répartis comme suit :

lancet-hcq-groupes
Le macrolide associé à la chloroquine (CQ) ou l'hydroxychloroquine (HCQ) était soit de l'azithromycine, soit de la clarithromycine.

Afin d'éviter les biais liés à la progression de l'infection ou à sa gravité, les traitements par CQ ou HCQ avec ou sans macrolide n'étaient pris en compte que :
- s'ils avaient été initiés dans les 48 h après le diagnostic de COVID-19,
- si les patients n'étaient pas sous ventilation assistée.

Les doses moyennes et les durées des traitements étaient les suivantes :
- CQ seule : 765 mg (écart-type : 308),  6,6 jours (écart-type : 2,4),
- HCQ seule : 596 mg (E-T. : 126) , 4,2 jours (E-T. : 1,9),
- CQ +  macrolide : 790 mg (E-T : 320),  6,8 days (E-T. : 2,5),
- HCQ + macrolide : 597 mg (E-T : 128), 4·3 jours (E-T. : 2). 

Deux sortes de critères évolutifs ont été essentiellement analysés :
- la mortalité,
- l'occurrence d'arythmies ventriculaires.

Les "facteurs confondants" (âge, sexe, origine ethnique, IMC, coronaropathies, insuffisance cardiaque, antécédents de troubles du rythme, hypertension, diabète, maladies bronchopulmonaires, tabagisme, immunodépression, hyperlipidémie, médicaments associés, gravité de l'infection) ont été pris en compte dans le cadre des analyses statistiques, qu'il s'agisse de test t de Student indépendant, de test exact de Fisher, d'analyse selon le modèle de régression à risques proportionnels de Cox, ou de l'appariement des coefficients de propension. Ces méthodes seraient mathématiquement fastidieuses à décrire, mais leur principe rationnel est aisé à comprendre : il s'agit tout simplement, par exemple au cas où l'hydroxychloroquine aurait été donnée à des personnes de 80 ans d'âge moyen et où les personnes de 30 ans d'âge moyen n'auraient pas eu de traitement, de ne pas conclure d'emblée qu'en cas d'évolution défavorable du premier groupe, celle-ci est due à l'hydroxychloroquine.

Résultats :
- les risques de mortalité associés de façon indépendante aux traitements, par rapport au groupe non traité (9,3%) sont les suivants :
   . hydroxychloroquine : 18,0% (hazard ratio : 1,335),
   . hydroxychloroquine avec macrolide : 23,8% (HR : 1,447),
   . chloroquine : 16,4% (HR : 1,365),
   . chloroquine avec macrolide : 22,2% (HR : 1,368).

- les risques de survenue d'arythmies ventriculaires associés de façon indépendante aux traitements, par rapport au groupe non traité (0,3%) sont les suivants :
   . hydroxychloroquine : 6·1% (hazard ratio : 2,369),
   . hydroxychloroquine avec macrolide : 8·1% (HR : 5,106),
   . chloroquine : 4·3% (HR : 3,561),
   . chloroquine avec macrolide : 6·5% (HR : 4,011).

* Le "hazard ratio" (rapport des risques) évalue le rapport à un instant donné, durant l'hospitalisation, entre la probabilité d’un événement (mort ou arythmie) chez les personnées traitées et sa probabilité chez les personnes non traitées.

Bref :

Cette vaste étude ne met en évidence aucun bénéfice de l'hydroxychloroquine ou de la chloroquine, seules ou combinées à un macrolide comme l'azithromycine, chez les patients COVID-19 positifs admis à l'hôpital. Ces traitements sont au contraire associés à un risque accru d'issue mortelle et d'arythmies ventriculaires.

Bien entendu, il ne s'agit pas d'une étude contrôlée randomisée (avec des patients recevant ou pas tel traitement après tirage au sort, avec leur consentement bien sûr), donc, si on s'en tient aux critères méthodologiques de l'Evidence based medicine, elle ne permet pas de conclure formellement.

Et ses conclusions s'appliquent aux patients admis à l'hôpital, pas aux patients "ambulatoires".

Mais, en tout cas, cette étude validée par le comité de lecture du Lancet ne peut pas être balayée d'un revers de main.

Que rétorquent les adorateurs de Son Altesse Hydroxychloro King ?

. D'abord, comme d'habitude, faute de penser par eux-mêmes en allant aux sources, ils vont distribuer des liens vers des vidéos TV de zélateurs de Raoult, genre Douste-Blazy, ou copier-coller les articles de Jean-Dominique Michel, opiniâtre et prolixe défenseur helvétique de Raoult.
Je sais, ce n'est pas très chaleureux de ma part, mais j'ai au fil de ces deux derniers mois perdu tout espoir de dialoguer rationnellement avec les jocrisses qui se sont fait embobiner par Ubu-Raoult.

. Ceux-ci vont critiquer la méthodologie de l'étude, qui n'est ni pire ni meilleure que bien d'autres, en tout cas bien meilleure que celles de l'IHU-MI.

. Ils vont faire part de leur suspicion devant la rapidité de son exécution.

Force est de reconnaître qu'une étude traitant autant de données en si peu de temps est exceptionnelle. On va dire que c'est une forme d'épidémiologie globalisée et numérisée.

Elle est le fruit d'une société s'appelant la Surgisphere Corporation, qui analyse les données en provenance de la Surgical Outcomes Collaborative database grâce à Quartz Clinical, une plate-forme d'intelligence artificielle.
Précisons que cette société n'a pas dû de construire en un jour, et elle n'en est pas à sa toute première étude. Elle a par exemple publié un article dans les Annals of Vascular Surgery en octobre 2019, et surtout un article dans le New England Journal of Medicine début mai 2020, ayant également trait à la pandémie de COVID-19.

Bon, soyons clair, l'objectif d'une telle société, même s'il part d'intentions louables en termes de santé, est de générer des bénéfices. Il est légitime d'ouvrir un débat à plusieurs niveaux : la méthodologie de recueil et d'analyse des données, la sécurité de leur anonymisation, les financements…
Ainsi, Andrew Gelman, directeur du Centre de statistiques appliquées de l'Université de Colombie à New York, posait plusieurs questions sur son blog dans un billet du 25 mai : "Hydroxychloroquine update".

. Ils vont faire part de leur suspicion devant la rapidité de sa publication

Cette rapidité est certes peu banale, mais pour le coup semble pertinente dans un contexte épidémique.
Ce n'est d'ailleurs pas la seule particularité dont fait montre la littérature scientifique en cette période : citons par exemple la profusion de publications de preprints (articles soumis à une revue en attente de validation), ou encore l'accès gratuit exceptionnel, de la part de toutes les grandes revues médicales, aux articles en ligne ayant trait au COVID-19.

La validation rapide par The Lancet de cette étude, réalisée donc par un procédé novateur, est-elle quelque part en rapport avec l'exaspération suscitée par Raoult auprès de la communauté scientifique internationale, avec sa communication de bateleur à trois balles et ses annonces à la Trump ?
Joker…innocent

. Ils vont bien entendu accuser les auteurs de l'étude d'être des rapaces à la solde de Big Pharma

Bon, que peut-on penser des liens d'intérêt déclarés par Mandeep R. Mehra, le premier signataire de l'étude ? 

- On trouve Abbott. Abbott commercialisait l'association lopinavir/ritonavir (utilsée dans le VIH et testée pour le COVID-19), mais c'est la société indépendante AbbVie issue de sa scission en 2013 qui commercialise maintenant le Kaletra® (dans les pays "occidentaux") et l'Aluvia® (dans les autres pays).

- On trouve Janssen, une filiale belge du groupe américain de Johnson & Johnson. Et ce groupe est lancé dans la course au vaccin contre le COVID-19 !
Et il fait bien sûr partie du machiavélique consortium mis en place sous l'égide de la diabolique fondation Gates <horresco referens>, qui veut injecter des nanoparticules sous la peau des pôvres nenfants du Tiers Monde pour les surveiller.
Mais tenez-vous bien, en 2006 le groupe a mis la main sur le Savon de Marseille… Si j'étais complotiste, hein ! wink

- Et enfin, on trouve Roivant, qui produit le gimsilumab, un anticorps monoclonal dont l'action est étudiée dans les cas d'inflammation sévère des stades avancés de la maladie (en modulant l'expression des cytokines via le GM-CSF, si vous voulez tout savoir). Donc ce n'est pas un concurrent de l'HCQ.

- On trouve aussi Leviticus Cardio (société spécialisée dans les dispositifs électriques d'assistance ventriculaire). C'est bien sûr comme son nom le laisse entendre une cabale satanique sise en Israël.
Mais la référence au chapitre 11 du Lévitique peut en l'occurrence être topique, et notamment son verset 19, qui interdit de manger les… chauve-souris ! wink Et nul doute qu'un animal aussi atypique que le pangolin, s'il avait vécu au Moyen-Orient, eût été classé parmi les abominations alimentaires de ce chapitre 11…

. A côté de cela, on trouve Bayer, l'un des labos qui commercialise le diphosphate de chloroquine (Resochin®). D'accord, il n'y a pas de fortunes à la clé…

. Mais signalons surtout une étude, également basée sur les données de Surgisphere, qui trouvait un intérêt à l'emploi de l'ivermectine dans le COVID-19 (un antiparasitaire tombé dans le domaine public, bien connu des pays du Sud, et sans danger). Cette étude n'est pas publiée à ce jour, et en tout cas demande une analyse beaucoup plus détaillée que celle du preprint pour l'être, mais il serait souhaitable qu'elle le soit !

. Ils vont remettre en cause les risques cardiaques de l'HCQ

Ceci en arguant que, depuis de nombreuses années, la CQ est prescrite contre le paludisme, et l'HCQ dans le lupus erythémateux disséminé et la polyarthrite rhumatoïde. D'ailleurs Son Éminence Raoult n'a pas manqué d'y faire référence dans son enyoutubage hebdomadaire en date du 25 mai.

J'avoue que j'ai été le premier surpris, depuis que l'HCQ est l'objet d'études dans le cadre du COVID-19, par le nombre de publications faisant état d'effets secondaires cardiaques.
Je pensais moi-même ce médicament plutôt sûr.
Sans doute ces risques cardiaques s'expliquent-ils :
 - par le terrain particulier (comorbidités) des patients développant une infection au SARS-CoV-2,
 - par les effets directs ou indirects du SARS-CoV-2 lui-même sur la fonction cardiaque.

. Mais on connait l'argument essentiel qui va être répété :

Cette étude, comme les autres, porte sur des patients hospitalisés, alors que M'sieur le professeur Raoult il a dit d'utiliser son protocole le plus tôt possible !

Il a dit seulement dans les cas précoces ??

Et si je vous disais que le professeur Raoult est également favorable à l'utilisation de son protocole dans les cas avancés, voire très graves ? Hmm?...
La preuve, dans son enyoutubage hebdomaire du 5 mai, notre charlatan national met en avant une étude, encore en preprint, portant sur l'effet de l'HCQ sur des patients en état critique (sous ventilation assistée, ou ayant subi un choc septique, ou ayant subi une défaillance multiviscérale ayant nécessité des soins en USI).

Raoult et l'étude de Yu et al. © Jean-Paul Richier

Vous aurez compris pourquoi : cette étude trouvait le traitement par HCQ significativement associé à une diminution de la mortalité, attribuée à une atténuation de l'"orage de cytokines".
En adepte assumé du "cherry-picking", Ubu-Raoult n'allait pas laisser passer une étude favorable à l'HCQ, quitte à se contredire. Il a compris que ses adorateurs n'en étaient pas à une contradiction près…

Il n'y a pas d'études dans les cas précoces ?

Mais si, des études sont censées être en cours dans plusieurs pays du monde sur le traitement des cas légers par CQ ou HCQ avec ou sans AZI, voire sur l'effet préventif.
En France, l'AP-HP a même mis en place une étude visant à comparer l'effet préventif de l'HC+AZI vs HCQ seule vs placebo.
Ceci dit, le problème est le même dans toutes les études : parvenir à rassembler un nombre suffisant de participants.

Et surtout, une question reste curieusement sans réponse : notre charlatan national se targue à longueur de vidéos de sa "plus grande série mondiale" de 1000, 2000, 3000, 4000 patients... Pourquoi diable n'a-t-il pas mis en place une étude contrôlée randomisée en double insu afin de prouver que son "protocole" a de meilleurs résultats que... l'évolution naturelle de l'infection ?...
Alors que lui-même reconnaît dans sa vidéo du 25 mai que le gouvernement l'a laissé travailler comme il l'entendait :

Raoult 25 mai © Jean-Paul Richier

Je ne suis pas le seul à me poser la question :

Axel Kahn à propos des "études" de Didier Raoult © Jean-Paul Richier

Axel Kahn se la pose donc aussi. Et ce garçon a quelques notions en matière de recherche médicale et d'éthique...

Et l'éthique, hein !?!

Et à ceux qui vont répétant que tester un traitement contre placebo serait contraire à la déontologie médicale, je répondrai :
 . premièrement que c'est le principe de toute recherche, dès lors qu'il n'existe pas de médicament validé,
 . et deuxièmement que Monsieur le Professeur Raoult ne rate pas une occasion de rappeler que le COVID-19 n'est pas plus méchant qu'une grippette. Par exemple dans son enyoutubage du 5 mai :

Didier Raoult le 5 mai © Jean-Paul Richier

Et si au final, des études contrôlées montraient une inefficacité du protocole Raoult sur les formes débutantes ?

Facile. Les disciples de Monseigneur Raoult auront le choix entre :
- Ouaaaaais, c'est rien que des études qu'ont été biaisées par les mercenaires de Big Pharma !!!
- Ouaaaaais, c'est parce qu'à force d'attendre, maintenant le virus il a muté !!!

Ah, juste une petite précision pour conclure

Avant de se précipiter pour me traiter de sicaire de la macronie ou de nervi de Big Pharma, je suggère aux quelques raoultomanes qui liront ce billet de parcourir mon blog...

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[A suivre : Didier Raoult, charlatan ? ]

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