Avancées génétiques dans l'autisme

link.springer.com Traduction de "Genetic Advances in Autism"

S:I Autism in Review: 1980-2020: 40 years after DSM-III - Publié: 17 Septembre 2020 - 0Journal of Autism and Developmental Disorders volume 51, pages 4321–4332 (2021)

Anita Thapar & Michael Rutter 

Résumé

Au cours des 40 dernières années, la recherche sur la génétique de l'autisme a connu un essor considérable et le nombre de découvertes a augmenté rapidement. Nous savons maintenant que l'autisme est l'un des troubles les plus hautement héréditaires avec des contributions environnementales partagées minimes. Des découvertes récentes montrent également que des variantes rares à fort effet ainsi que des variantes génétiques communes à faible effet contribuent toutes au risque d'autisme. Ces découvertes remettent en question les frontières diagnostiques traditionnelles et soulignent l'énorme hétérogénéité de l'autisme. Dans cette revue, nous examinons certaines des découvertes clés qui façonnent la compréhension actuelle de l'autisme et ce que ces découvertes signifient pour les cliniciens.

Au cours des 40 dernières années, notre compréhension de l'autisme a énormément évolué. Nous sommes passés d'une époque où le rôle de la génétique était inconnu à une ère où les premières études sur les jumeaux et les familles ont montré que l'autisme était l'un des troubles les plus hautement héritables (Rutter 2011). Ces études familiales ont motivé les recherches en génétique moléculaire, qui ont récemment conduit à un nombre croissant de découvertes de gènes de l'autisme et qui s'accompagnent d'une littérature croissante sur les perspectives biologiques potentielles. Les personnes intéressées par les détails des loci de risque de l'autisme, les gènes impliqués et les mécanismes biologiques supposés sont invitées à consulter les revues complètes existantes sur ces sujets (Vorstman et al. 2017 ; Sestan et State 2018a ; Woodbury-Smith et Scherer 2018 ; Quesnel-Vallières et al. 2019 ; Vicari et al. 2019). Notre objectif dans cette revue est d'examiner comment les découvertes récentes façonnent notre compréhension de l'autisme et comment les découvertes pourraient informer les cliniciens.

Le concept d'autisme s'est progressivement élargi depuis l'époque des premières descriptions cliniques de Leo Kanner dans son article fondateur de 1943 (Harris 2018). La prévalence de l'autisme est restée faible pendant de très nombreuses années, mais a augmenté au cours des dernières décennies, passant d'environ 2-4 sur 10 000 à une estimation de 1 %. On pense que cette évolution reflète des changements dans la détermination et l'élargissement des critères de diagnostic (Rutter 2007 ; Rutter 2011, 2013a) ; ces questions sont importantes à prendre en compte lorsque l'on interprète les résultats d'une étude génétique. Tant le DSM-5 (APA 2013) que la CIM-11 (OMS 2019) utilisent désormais le terme générique de "trouble du spectre de l'autisme". Une autre considération est la façon dont nous traitons les troubles monogéniques. Auparavant, le syndrome de Rett (RTT) était considéré comme une forme d'autisme affectant les femmes. Cependant, il existe des différences cliniques importantes par rapport à l'autisme typique, dans la mesure où il s'agit d'un trouble neurologique progressif présentant des caractéristiques très particulières, notamment la perte de l'usage intentionnel des mains et des mouvements répétitifs. On sait maintenant que le syndrome de Rett est causé par des variantes du gène de la protéine de liaison méthyl-CpG 2 (MECP2). Compte tenu de sa présentation clinique distincte et de sa cause unique connue, le syndrome de Rett n'est plus, de manière appropriée, regroupé avec l'autisme dans le DSM-5 et la CIM-11. Il existe un groupe supplémentaire de troubles monogéniques, tels que la sclérose tubéreuse et le syndrome de l'X fragile, qui présentent des caractéristiques physiques très distinctes (par exemple, les tubercules) et qui peuvent s'accompagner d'autisme. Les lecteurs intéressés par les caractéristiques cliniques de ces troubles et par la recherche sur les troubles monogéniques qui est passée de l'identification des gènes à l'inversion des déficits dans les modèles animaux sont dirigés ailleurs (Sztainberg et Zoghbi 2016).

Certains considèrent ces troubles comme de l'autisme syndromal ou des formes d'autisme à forte pénétrance. Cependant, comme nous le verrons plus loin, de nouvelles découvertes génétiques et biologiques ont mis en évidence qu'il n'existe pas de distinction nette entre l'autisme monogénique rare et l'autisme multifactoriel commun.

L'héritabilité de l'autisme : Des études anciennes aux études modernes sur les jumeaux et les familles

Bien que Kanner ait considéré l'autisme comme un trouble inné (Rutter 2013 ; Harris 2018), une forte tradition psychanalytique a conduit à la croyance croissante que les mères "réfrigérantes" pouvaient être à blâmer. La première étude de jumeaux sur l'autisme menée par Folstein et Rutter (Folstein et Rutter 1977) a été révolutionnaire car elle a clairement montré une contribution génétique prédominante à l'autisme. La méta-analyse la plus récente de toutes les études de jumeaux publiées sur l'autisme/le trouble du spectre de l'autisme menée par Tick et ses collègues (Tick et al. 2016) a également donné une estimation importante de l'héritabilité de 64 à 91 % et aucune contribution environnementale partagée significative. Ces auteurs ont démontré que si le taux de prévalence estimé de l'autisme est incorrectement spécifié pour la population étudiée (1 % au lieu de 5 % qui est le chiffre approprié pour un phénotype d'autisme plus large), cela entraîne essentiellement une augmentation de la corrélation entre jumeaux non identiques [faux] (dizygotes DZ) mais n'affecte pas les corrélations entre jumeaux identiques [vrais}(monozygotes MZ), ce qui entraîne une estimation d'héritabilité réduite et une contribution environnementale partagée plus forte. 

Ainsi, la contribution environnementale partagée observée dans deux études périphériques (Hallmayer et al. 2011 ; Frazier et al. 2014) semble s'expliquer par l'hypothèse de prévalence et une surinclusion des jumeaux DZ concordants. L'étude de Tick et de ses collègues est également importante car elle montre que si le phénotype élargi de l'autisme est cliniquement reconnu, il convient d'en tenir compte en évaluant différents seuils lors de l'ajustement des modèles statistiques.

Une étude plus récente a combiné de nombreuses données sur les familles et les jumeaux dans cinq pays différents : Danemark, Finlande, Suède, Israël et Australie occidentale (Bai et al. 2019). Les auteurs ont à nouveau observé une héritabilité médiane élevée de 80,8 % pour l'autisme, avec seulement une variation modeste par pays dans les estimations variant de 50,9 % en Finlande à 86,8 % en Israël. Les contributions de l'environnement partagé étaient négligeables. Les auteurs ont effectué des analyses de sensibilité sur la Finlande et l'Australie occidentale, qui ont donné des estimations d'héritabilité inférieures à celles des autres pays. Ils ont également montré qu'une sous-estimation aléatoire de l'autisme peut entraîner une sous-estimation de la véritable héritabilité et augmenter la contribution observée de l'environnement partagé. Cette étude de Bai et al. a également examiné les contributions maternelles à l'autisme, ce qui a été rendu possible par l'inclusion de la progéniture de sœurs. De façon surprenante peut-être, étant donné le rôle hypothétique des expositions prénatales et du risque d'autisme, la contribution maternelle au risque d'autisme était négligeable. Cette observation reproduit une étude suédoise précédente qui avait également observé des contributions maternelles limitées à l'autisme (Yip et al. 2018). Cependant, les auteurs reconnaissent que la conception ne pouvait examiner que les facteurs génétiques partagés par les sœurs et que d'autres types de conception sont nécessaires pour évaluer de manière robuste la contribution des expositions au début de la vie. Dans l'ensemble, toutes ces études de jumeaux fournissent des preuves solides d'une contribution principalement génétique à l'autisme et d'effets environnementaux partagés négligeables.

Ce que les études familiales et les études de jumeaux nous ont appris sur le phénotype de l'autisme

Les études de jumeaux et de familles sur l'autisme ont joué un rôle important en montrant très tôt que les parents biologiques des personnes probablement autistes n'étaient pas seulement exposés à un risque accru d'autisme, mais présentaient également des taux élevés de caractéristiques de type autistique plus légères. Cela a conduit à l'appréciation de l'existence d'un phénotype élargi de l'autisme, caractérisé par des caractéristiques semblables à celles de l'autisme, mais moins graves que chez les personnes atteintes (Le Couteur et al. 1996).

Des études familiales ont suggéré que la responsabilité familiale de l'autisme explique le taux plus élevé de difficultés de langage pragmatique (Miller et al. 2015), d'anomalies sociales et de traits de personnalité inhabituels tels que la timidité et la distance chez les parents des personnes présentant l'autisme (Le Couteur et al. 1996). Cependant, le phénotype élargi se distingue de l'autisme par plusieurs aspects essentiels. Premièrement, il n'est pas associé à l'épilepsie, deuxièmement, il n'y a pas d'association avec un QI inférieur ou des problèmes d'apprentissage spécifiques. Bien qu'il existe aujourd'hui des moyens d'évaluer le phénotype élargi de l'autisme (de Jonge et al. 2015), un défi majeur consiste à savoir où se situent ses limites, étant donné que la responsabilité génétique de l'autisme semble opérer sur un continuum et confère un risque pour une série d'autres troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques que nous aborderons plus tard.

Un autre résultat frappant des études sur les jumeaux est l'observation d'une très grande variabilité des caractéristiques cliniques de l'autisme (par exemple, le QI, les symptômes cliniques) chez les jumeaux MZ qui partagent tout leur ADN héréditaire (Le Couteur et al. 1996). Cela suggère que la manifestation clinique de l'autisme, même avec le même niveau de responsabilité génétique, peut être soumise à des facteurs aléatoires ou environnementaux qui ne sont pas partagés par les jumeaux MZ. Il a été avancé que nous ne devrions pas être surpris par les événements fortuits ou aléatoires en tant que facteurs de santé et de maladie, étant donné qu'ils sont susceptibles de présenter un avantage évolutif important (Davey Smith 2011).

La troisième conclusion cliniquement pertinente qui ressort des études sur les familles d'autistes concerne les indices cliniques de l'hétérogénéité génétique. En général, on a observé que l'autisme plus sévère (indexé par la gravité des symptômes autistiques ou par un QI verbal plus faible - une mesure des compétences globales en matière de langage et de communication) est associé à une charge familiale plus importante (Rutter 2000). Cependant, on s'est intéressé à la question de savoir si la charge familiale était différente pour les sujets qui présentaient également une déficience intellectuelle profonde (difficultés globales de fonctionnement intellectuel et adaptatif), c'est-à-dire si la déficience intellectuelle profonde constituait une discontinuité en termes de responsabilité génétique pour l'autisme. Cette question est importante pour affiner l'estimation des risques de récurrence de l'autisme dans les familles concernées. Les résultats des études familiales à ce sujet ont été mitigés, la plus grande étude suggérant que la discontinuité en termes de charge familiale semble s'appliquer à l'autisme accompagné de déficits langagiers très graves (Pickles et al. 2000).

Une dernière question qui a été étudiée est de savoir si l'autisme doit être considéré comme une entité diagnostique spécifique. Bien qu'à des fins cliniques, l'autisme soit défini de manière catégorique, il peut également être considéré comme une dimension distribuée de manière continue. Les études de jumeaux ont été utilisées pour étudier la validité d'une approche dimensionnelle en examinant si le "trouble" se situe à l'extrême d'une dimension. Plusieurs études de jumeaux ont utilisé des données de population sur l'autisme pour évaluer ce point. La plupart d'entre elles ont suggéré que les estimations de l'héritabilité sont cohérentes entre la gamme typique de la population et les scores extrêmes de l'autisme ou montrent une forte corrélation génétique entre le trait d'autisme et le diagnostic (Lundström et al. 2012 ; Colvert et al. 2015). Cependant, une étude (Frazier et al. 2014) a donné des résultats différents, l'héritabilité de l'autisme étant plus élevée à l'extrémité supérieure du continuum que chez les personnes ayant obtenu des scores faibles. Cependant, comme nous l'avons déjà mentionné, l'échantillon de jumeaux était hautement sélectionné et non basé sur la population. L'étude la plus récente et la plus importante, basée sur la population, a examiné les scores au Childhood Autism Spectrum Test (CAST) à l'âge de 8 ans chez 2 256 paires de jumeaux MZ et 4 157 paires DZ (Tick et al. 2016). Ici, les estimations de l'héritabilité pour les scores élevés d'autisme n'étaient pas sensiblement différentes de celles des scores faibles. Une autre grande étude récente de jumeaux en Suède a également montré une corrélation génétique modeste (0,48 (IC 95 % 0,44-0,53),) entre l'autisme et une mesure de trait de l'autisme (Taylor et al. 2019a, b). Ainsi, jusqu'à présent, la plupart des recherches sur les jumeaux suggèrent que l'autisme peut être considéré comme se situant sur une dimension distribuée de façon continue dans la population ainsi que sur une catégorie à des fins cliniques et que ceux-ci sont pareillement héritables et partagent des contributions génétiques similaires mais pas identiques.

Ces résultats, ainsi que les observations d'études familiales sur le phénotype élargi de l'autisme, soulignent qu'il n'existe pas de frontière nette qui délimite un diagnostic d'autisme ou l'autisme (Rutter et Pickles 2016). Bien que des instruments de diagnostic rigoureux tels que l'ADI et l'ADOS soient d'une valeur inestimable pour la recherche, les évaluations prolongées extrêmement longues dans la pratique qui recherchent un diagnostic "exact" ne sont donc pas justifiables lorsque l'intervention est une priorité.

Cela ne veut pas dire que nous n'apprécions pas une évaluation minutieuse, mais plutôt qu'il faut reconnaître que les approches dimensionnelles et catégorielles sont toutes deux valables et que le diagnostic de l'autisme ne peut pas être défini avec précision comme une affection aux limites distinctes, quel que soit le nombre d'évaluations réalisées (Rutter 2011).

Chevauchement de l'autisme avec d'autres troubles neurodéveloppementaux de l'enfance

Il est maintenant bien reconnu que l'autisme présente un niveau élevé de comorbidité et les études de jumeaux basées sur la population ont constamment observé que les traits de l'autisme présentent une forte corrélation génétique avec d'autres traits et diagnostics neurodéveloppementaux (Thapar et Rutter 2015a). Une étude de jumeaux menée en Suède, par exemple, a montré que l'autisme était non seulement hautement héritable, mais que les trois quarts de sa variance génétique étaient partagés avec le TDAH et que des facteurs génétiques contribuaient également au chevauchement entre l'autisme et les problèmes d'apprentissage, de coordination motrice et les troubles TIC (Lichtenstein et al. 2010).

Une analyse ultérieure des données familiales du registre suédois a également mis en évidence des liens importants entre l'autisme et le TDAH (Ghirardi et al. 2017). Cette étude a porté sur 899 654 personnes en Suède dont les diagnostics ont été enregistrés au niveau national par les services cliniques. Les auteurs ont observé que les personnes autistes présentaient un risque plus élevé de souffrir de TDAH par rapport aux personnes non autistes (odds ratio (OR) = 22,33, intervalle de confiance à 95 % (IC) 21,77-22,92). Près de la moitié des personnes autistes ont également reçu un diagnostic de TDAH. Ils ont en outre établi que les jumeaux monozygotes des personnes autistes présentaient un risque accru de TDAH (OR = 17,77 IC à 95 % 9,8-32,22) par rapport aux jumeaux dizygotes (OR = 4,33 IC à 95 % 3,21-5,86). Ces associations étaient plus marquées chez les autistes de haut niveau que chez les autistes de bas niveau (avec déficience intellectuelle). Les résultats soulignent que si les parents de personnes autistes sont connus depuis longtemps pour présenter un risque élevé d'autisme et de phénotype élargi de l'autisme, ils présentent également un risque élevé de TDAH et d'autres troubles du développement neurologique. Autrement dit, la responsabilité génétique de l'autisme peut se manifester non seulement par l'autisme, mais aussi par le TDAH et d'autres troubles du développement neurologique. Ces chevauchements seront examinés plus en détail à la lumière des études de génétique moléculaire. Les observations tirées des études sur les familles et les jumeaux donnent toutefois du poids à la position adoptée par le DSM-5 et la CIM-11, qui regroupent les troubles neurodéveloppementaux de l'enfant et permettent désormais de codiagnostiquer le TDAH avec l'autisme.

Interaction gène-environnement

Bien que l'autisme soit hautement héréditaire, il ne s'explique pas entièrement par la génétique, des facteurs environnementaux y contribuent également. 

Le rôle de l'environnement dans le risque d'autisme a été largement examiné ailleurs (Mandy et Lai 2016). Nous examinerons ici comment les risques environnementaux pourraient fonctionner conjointement avec le handicap génétique.

On sait aujourd'hui que de nombreux risques environnementaux sont corrélés au passif génétique et, par conséquent, certains des facteurs prénataux et au début de la vie qui ont été observés comme étant associés à l'autisme pourraient potentiellement découler d'une corrélation gène-environnement (Rutter 2015). Par exemple, une corrélation passive gène-environnement se produirait lorsque les antécédents génétiques d'une mère influencent les expositions environnementales associées au risque d'autisme, comme les conditions médicales ou les comportements pendant la grossesse (par exemple, l'apport alimentaire en acide folique). Il a été démontré que la responsabilité génétique maternelle pour le TDAH est associée à de nombreuses expositions prénatales, par exemple le tabagisme pendant la grossesse (Thapar et al. 2009 ; Thapar et Rice 2020). Cependant, jusqu'à présent, des résultats similaires n'ont pas été observés pour la responsabilité génétique maternelle de l'autisme (Leppert et al. 2019). Une question qui nécessite une discussion concerne l'observation selon laquelle un âge maternel et paternel plus élevé ou une paternité tardive sont associés au risque d'autisme et un âge paternel plus élevé a également été lié à un risque plus élevé de variantes rares spontanées ou de novo. On a observé que de tels variants contribuent au risque d'autisme (voir plus loin). Cependant, des résultats épidémiologiques génétiques récents suggèrent que les variants de novo liés à l'âge ne semblent pas être un mécanisme explicatif principal des résultats de l'âge paternel (Gratten et al. 2016) ; et dans une étude, il a été estimé que la responsabilité génétique partagée entre le père et la progéniture pourrait contribuer à l'association (Gratten et al. 2016). Il s'agit d'une question importante pour les pères âgés qui s'inquiètent du risque d'autisme chez leur progéniture. Il est intéressant de noter que, bien que l'autisme présente une comorbidité aussi forte et une responsabilité génétique partagée avec le TDAH, c'est l'âge plus jeune plutôt que l'âge plus avancé des parents qui est associé au TDAH.

La corrélation gène-environnement active et évocatrice apparaît lorsque la responsabilité génétique de la progéniture est associée à une exposition environnementale ; par exemple, lorsqu'un individu recherche des environnements spécifiques ou évoque des expositions environnementales en fonction de sa propension génétique. Les enfants autistes, par exemple, présentent un risque plus élevé de maltraitance et de victimisation par intimidation (Hoover et Kaufman 2018 ; McDonnell et al. 2019). Des études génétiques suggèrent que ces expositions sont corrélées aux antécédents familiaux et à la responsabilité génétique (Dinkler et al. 2017 ; Ohlsson Gotby et al. 2018). Ces adversités pourraient provenir à la fois d'une corrélation passive gène-environnement (par exemple via les déficiences neurodéveloppementales des parents) ou d'une corrélation évocatrice gène-environnement (fond génétique de l'enfant). Ces résultats soulignent que les influences génétiques et environnementales ne sont pas indépendantes les unes des autres. Pour les cliniciens, le phénomène de corrélation gène-environnement signifie que lorsque l'adversité sociale accompagne l'autisme, cela ne signifie pas nécessairement que l'adversité sociale a été causale ou que l'autisme est un type différent d'autisme lié à l'adversité. S'il n'a pas été démontré que les adversités sociales précoces, à moins qu'elles ne soient exceptionnellement extrêmes (Rutter et al. 2007), sont à l'origine de l'autisme (Dinkler et al. 2017), elles ont des effets de risque importants sur la dépression et pourraient fournir une explication aux liens phénotypiques et génétiques observés entre l'autisme et la dépression (Thapar et Rutter 2019). Cependant, cela nécessite une investigation explicite.

L'interaction gène-environnement est un concept différent qui fait référence au phénomène où l'effet des expositions environnementales sur le phénotype est modifié par le génotype de fond ou la responsabilité génétique. Bien qu'il ait été démontré qu'elle contribue dans les études animales (Thapar et Rutter 2015b, 2019), il n'y a pas eu jusqu'à présent de résultats convaincants indiquant que l'interaction gène-environnement contribue au risque d'autisme.

Approches de génétique moléculaire pour comprendre l'autisme

La dernière décennie a été marquée par une augmentation considérable du nombre de résultats publiés en génétique moléculaire sur l'autisme. Des études portant sur l'ensemble du génome dans les domaines de la médecine, de la psychiatrie et des sciences sociales ont permis d'interroger la variation génomique afin de rechercher des liens entre des variantes spécifiques et des troubles ou des traits. La variation génomique peut être caractérisée par sa fréquence dans la population et par le fait que la variation concerne la structure ou la séquence de l'ADN (State et Thapar 2015). Les études d'association pangénomique (GWAS) consistent à comparer les fréquences de centaines de milliers de variantes génétiques communes, appelées polymorphismes nucléotidiques simples (SNPS ; fréquence > 5 %) chez les cas et les témoins (Sullivan et al. 2018). Étant donné le très grand nombre de tests statistiques nécessaires pour un si grand nombre de variants et parce que les variants communs ont chacun une petite taille d'effet (par exemple, odds ratio 1,1-1,2), des tailles d'échantillon extrêmement importantes ont été nécessaires pour détecter les variants significatifs à l'échelle du génome. 

D'autres études portant sur l'ensemble du génome ont examiné la contribution des variantes structurelles et séquentielles rares qui ont une taille d'effet plus importante en utilisant des conceptions basées sur la famille ainsi que des cohortes cas-témoins. Les variantes rares de l'ADN sont parfois appelées mutations dans la littérature, bien que certaines recommandations préconisent l'utilisation du terme variante (Richards et al. 2015).

La responsabilité génétique de l'autisme peut être considérée comme un continuum de risque dans la population, les personnes présentant des troubles cliniques se situant à un extrême de cette courbe de responsabilité. Les variantes génétiques communes semblent contribuer à la majeure partie du risque de la population ; les influences environnementales et aléatoires y contribuent également et, comme nous allons le voir, les variantes rares agissent sur le fond de ces autres influences pour déplacer la responsabilité individuelle le long du continuum de risque vers le trouble.

Contribution des variantes génétiques communes à l'autisme

Bien que l'autisme soit hautement héréditaire et que l'on considère que les variants génétiques communs contribuent de manière substantielle au risque pour la population, les variants individuels n'ont été identifiés que récemment. La plus récente méta-analyse pangénomique portant sur 18 381 personnes autistes et 27 969 témoins a conduit à l'identification de cinq loci significatifs à l'échelle du génome (Grove et al. 2019). Le problème avec les GWAS est que les résultats significatifs à l'échelle du génome ne représentent qu'un début, car ils n'identifient pas les gènes ou les mécanismes causaux ; de nombreux travaux supplémentaires sont nécessaires pour découvrir quels gènes sont probablement causaux et comment la variation des gènes conduit au trouble. En outre, les SNP ne captent qu'une très faible proportion de la variance génétique totale, de sorte que l'héritabilité SNP de l'autisme est faible (0,118) et que la responsabilité génétique commune n'a aucune utilité prédictive à l'heure actuelle. Cependant, les résultats des études d'association pangénomiques soulignent que les variantes communes et rares contribuent à l'architecture génétique de l'autisme. En outre, on s'intéresse de plus en plus à l'utilisation des GWAS pour générer des mesures composites des variantes de risque génétique communes nominalement associées à un trouble donné, connues sous le nom de scores de risque polygénique. Dans d'autres domaines de la médecine, les scores de risque polygénique, lorsqu'ils sont combinés avec des variables cliniques, sont considérés comme des prédicteurs potentiellement utiles de l'apparition de la maladie, par exemple dans les groupes à haut risque, et pour estimer le pronostic (Lewis et Vassos 2020). Il est donc plausible qu'avec des échantillons de découverte d'études d'association pangénomiques de plus grande taille et des SRP plus puissants, ces derniers, combinés à d'autres mesures, puissent avoir une utilité clinique à l'avenir.

Les auteurs de la plus grande GWAS sur l'autisme ont également interrogé les données diagnostiques CIM-10 du registre danois pour la cohorte iPsych danoise qui comprenait 13 076 cas et 22 664 témoins. Ils ont observé que l'héritabilité des SNP était trois fois plus élevée pour les autistes sans déficience intellectuelle que pour les autistes présentant également une déficience intellectuelle. Il est difficile d'assimiler ces résultats à ceux d'une étude de jumeaux, car l'héritabilité des jumeaux comprend toutes les variations génétiques héréditaires, bien que certaines études familiales aient suggéré une charge familiale plus élevée chez les sujets présentant moins de déficiences intellectuelles ou linguistiques. Il est intriguant de constater que certaines études suggèrent une possible hétérogénéité entre les différents sous-groupes diagnostiques de la CIM-10 (par exemple, Asperger, autisme atypique), mais il convient d'être prudent quant à ces résultats car ils n'ont pas été reproduits et sont basés sur des sujets cliniquement déterminés.

L'un des résultats les plus frappants concernant la responsabilité génétique commune de l'autisme est qu'il présente une forte corrélation génétique positive avec le QI et le niveau d'instruction. Cette constatation est surprenante étant donné que l'autisme lui-même est associé à un QI inférieur. L'observation ne s'explique pas par l'artefact d'un biais de sélection ou par des effets de stratification de la population, car lorsque l'on examine les trios parents-enfants, on observe une surtransmission des allèles associés à un niveau d'éducation plus élevé chez les frères et sœurs affectés par rapport aux frères et sœurs non affectés (Weiner et al. 2017). Ces résultats constituent une énigme et cette relation avec la réussite scolaire est très différente du schéma observé pour les troubles neuropsychiatriques. Par exemple, le TDAH et la schizophrénie, comme prévu, présentent une corrélation génétique négative avec le QI et les résultats scolaires. Avant l'avènement des résultats des études d'association pangénomiques, il était bien connu qu'environ un tiers des personnes autistes présentaient des capacités cognitives exceptionnelles, appelées "savants" (Howlin et al. 2009). Parmi les autres résultats cliniques frappants, on observe qu'une partie des autistes présentent une régression précoce du langage et que l'épilepsie associée se manifeste généralement à l'adolescence (Rutter et Pickles 2016). Le lien entre ces observations cliniques et les récentes découvertes génétiques sur l'autisme et le QI reste inconnu.

Ce qui ressort systématiquement des études d'association pangénomique sur l'autisme et les troubles psychiatriques, c'est la preuve que les influences génétiques transcendent les frontières diagnostiques, conformément aux résultats des études sur les jumeaux et les familles. 

La méta-analyse la plus récente de huit troubles psychiatriques/neurodéveloppementaux, à savoir l'anorexie mentale (AN), le TDAH, l'autisme, la dépression majeure, le trouble obsessionnel compulsif (TOC), la schizophrénie (SCZ) et le syndrome de Gilles de la Tourette (TS), a permis d'observer une pléiotropie substantielle avec plus de 100 loci associés à plus d'un trouble et impliqués de manière proéminente dans le neurodéveloppement et exprimés dans la vie fœtale (Lee et al. 2019). Il est intéressant de noter que l'autisme présente les corrélations génétiques les plus fortes avec le TDAH (rg = 0,44), la dépression (rg = 0,45) et, dans une moindre mesure, la schizophrénie (rg = 0,22). Pourtant, contrairement à tous ces troubles, l'autisme ne se prête pas à un traitement médicamenteux et même ceux qui présentent des améliorations ne répondent pas aux mêmes traitements (par exemple, les stimulants pour le TDAH, les ISRS pour la dépression et les antipsychotiques atypiques pour la schizophrénie). Certains des loci pléiotropes https://fr.wikipedia.org/wiki/Pl%C3%A9iotropie, dont deux partagés entre la ZSC et l'autisme, ont montré des effets de sens opposé et l'autisme était impliqué dans 36% des loci pléiotropes.

Il est intéressant de noter que les auteurs ont utilisé les observations génétiques pour étudier la structure des différents troubles psychiatriques en utilisant une analyse factorielle exploratoire. Cette analyse a permis d'identifier trois facteurs corrélés : l'un comprend les troubles caractérisés par un comportement compulsif/perfectionniste (AN, TOC et plus faiblement TS), le deuxième facteur inclut les troubles de l'humeur et les psychoses (dépression, bipolarité, schizophrénie) et le troisième facteur englobe les troubles neurodéveloppementaux (autisme, TDAH et TS) mais aussi, étonnamment, la dépression (Lee et al. 2019). Cette structure est intéressante car elle plaide en faveur du regroupement du DSM-5 qui place l'autisme et le TDAH dans la catégorie des troubles neurodéveloppementaux. Cependant, les chevauchements génétiques importants alimentent l'argument selon lequel la classification diagnostique ne devrait pas être réifiée.

Une autre conclusion de l'étude d'association pangénomique est que la responsabilité génétique du diagnostic de l'autisme, telle qu'elle est saisie par les variantes communes (en utilisant la régression du score de déséquilibre de liaison (LD) et les scores de risque polygénique), montre un chevauchement avec les traits de communication sociale de la population (Robinson et al. 2016 ; St Pourcain et al. 2018) et les traits d'autisme (Taylor et al. 2019a, b). Ainsi, les études de génétique moléculaire convergent avec les résultats des études de jumeaux en suggérant que l'autisme se situe à l'extrême d'un continuum.

Variantes génétiques rares

Contrairement aux résultats des études d'association pangénomiques, les études sur l'autisme portant sur des variations génétiques rares (fréquence < 1 %) ont permis de faire beaucoup plus de découvertes jusqu'à présent. En général, les variantes rares ont tendance à présenter des effets plus importants que les variations communes. Les premières recherches de variantes rares sur le génome entier se sont concentrées sur un type de variation connu sous le nom de variation du nombre de copies (CNV). Ces variations du nombre de copies sont des régions de l'ADN contenant des milliers à des millions de variantes de paires de bases (les éléments constitutifs de l'ADN) qui sont dupliquées ou supprimées par rapport à un génome de référence. Ces délétions et duplications peuvent concerner de nombreux gènes différents et, bien qu'importantes, elles sont trop petites pour être visibles au microscope optique. Des études de séquençage plus récentes se sont concentrées sur les variantes rares qui impliquent des modifications d'une seule paire de bases, appelées variantes nucléotidiques simples (SNV) et insertion ou suppression de paires de bases (indels). Les variants rares peuvent être transmis d'un parent à sa progéniture (hérédité), mais ils peuvent aussi être d'origine de novo, c'est-à-dire qu'ils apparaissent d'abord dans la lignée germinale du parent (ovocyte ou spermatozoïde) ou plus tard, après la fécondation, lorsqu'ils sont connus sous le nom de variants somatiques post zygotiques (State et Thapar 2015 ; Lim et al. 2017). Tous ces variants semblent contribuer au risque d'autisme.

Variants du nombre de copies [CNV]

Les recherches à l'échelle du génome de variants rares associés au risque d'autisme ont impliqué des familles simplex où un seul proband est affecté, des familles consanguines ainsi que des familles multiplex où plusieurs frères et sœurs sont affectés. Il convient de reconnaître que ces modèles qui favorisent la découverte de variants peuvent signifier que les cas inclus ne sont pas nécessairement typiques du groupe clinique de chaque clinicien.

Une première étude menée par Sebat et al. 2007 (Sebat et al. 2007) a porté sur 264 familles, dont 118 familles "simplex" comptant un seul enfant autiste, 47 familles "multiplex" avec plusieurs frères et sœurs affectés, et 99 familles témoins sans diagnostic d'autisme. Les auteurs ont identifié une charge accrue de variantes structurelles chromosomiques rares de novo consistant en des délétions et des duplications (variantes du nombre de copies ; CNV) chez les personnes atteintes d'autisme par rapport aux témoins sains (taux de 1 %) ; ils ont observé un taux de CNV de novo de 10 % dans les cas simplex et de 3 % dans les cas des familles multiplex. Des études ultérieures ont observé des résultats similaires avec un taux accru de CNV de novo rares dans l'autisme, en particulier dans les familles simplex (Marshall et al. 2008 ; Sanders et al. 2011).

Ce qui ressort clairement de ces études, c'est le degré élevé d'hétérogénéité étiologique de l'autisme, même au sein des familles, ce qui est conforme aux observations des études de familles et de jumeaux. La même variante ne se manifeste pas nécessairement chez deux frères et sœurs atteints d'autisme. 

Néanmoins, il existe des CNV de novo récurrents associés à l'autisme (Sanders et al. 2015). Les régions CNV répliquées comprennent 1q21.1, 3q29, 7q11.23, 16p11.2, 15q11.2-13 et 22q11.2 (Sanders et al. 2015). Les variants du nombre de copies englobent généralement plusieurs gènes. Ainsi, bien que l'on pense que les CNV de novo ont une forte probabilité d'être causals, nous ne pouvons pas déduire les mécanismes qui conduisent à l'autisme sans une étude plus approfondie. De plus, les CNV associés à l'autisme sont hautement pléiotropes, beaucoup des mêmes CNV étant également associés au risque de déficience intellectuelle, de schizophrénie et de TDAH (Williams et al. 2010 ; Marshall et al. 2017 ; Chawner et al. 2019).

Études de séquençage

Les récentes enquêtes génétiques sur l'autisme se sont concentrées sur le séquençage de toutes les variations de l'ADN dans la région codante du génome (exome). Les études de séquençage de l'exome de familles simplexes et les comparaisons cas-témoins ont permis d'observer des variants rares de novo et hérités associés au risque d'autisme. L'étude de Sanders et al. 2015 (Sanders et al. 2015) a combiné l'analyse des CNV de novo et des variants identifiés à partir du séquençage de l'exome, qui comprenait des indels (petites insertions et délétions) et des variants nucléotidiques simples (SNV), et a donné 71 loci de risque d'autisme. Les résultats de la plus grande étude de séquençage de l'exome de l'autisme à ce jour ont permis d'analyser 11 986 cas d'autisme, dont 6 430 trios proband-parent et 5556 cas avec 8809 témoins. L'intégration et l'analyse de ces données ont conduit à l'implication de 102 gènes de risque d'autisme (Satterstrom et al. 2020). Les auteurs ont observé une augmentation significative de 3,5 fois des variants tronquants de protéines (VPT) de novo et un enrichissement non significatif de 1,2 fois des VPT hérités.

Avec l'avènement du séquençage du génome entier (Yuen et al. 2017 ; Werling et al. 2018), le nombre de gènes impliqués devrait encore augmenter pour atteindre plusieurs centaines au moins (Sestan et State 2018). Les premiers résultats suggèrent une contribution possible des variants non codants ainsi que des séquences répétées en tandem (Trost et al. 2020) (séquences répétées de nucléotides telles que celles observées dans le syndrome de l'X fragile). Cependant, comme le séquençage du génome entier implique l'interrogation de beaucoup plus de variants que le séquençage de l'exome entier, des échantillons de taille encore plus importante seront nécessaires pour obtenir des découvertes génétiques fiables (Searles Quick et al. 2020).

Plusieurs observations ressortent de ces études sur les variantes rares de l'autisme. Premièrement, dans le cas de l'autisme, le taux de découverte de variants rares a été beaucoup plus élevé que celui des variants communs. La sous-identification des variantes communes du gène de l'autisme est probablement due à la disponibilité d'échantillons beaucoup plus petits que pour d'autres troubles (par exemple, la schizophrénie, l'hypertension), car les enquêtes suggèrent qu'au niveau de la population, l'héritage polygénique reste un facteur important du risque d'autisme pour la population. De plus, la variation polygénique semble encore contribuer de manière additive au risque d'autisme chez ceux qui possèdent une forte variante de novo (Weiner et al. 2017). Cependant, dans les cliniques où la cohorte comprend uniquement des individus affectés plutôt que l'ensemble de la population, il existe un enrichissement pour les variants rares. On estime qu'environ 10 à 40 % des individus diagnostiqués autistes pourraient être expliqués par des variants rares de novo (Sestan et State 2018). Cependant, les variants de novo ne peuvent pas expliquer l'agrégation familiale et génétique de l'autisme.

Le deuxième problème est que, contrairement aux variants communs, les variants rares détectés ont une taille d'effet plus importante (par exemple, un odds ratio de > 20 (De Rubeis et al. 2014)), bien que la pénétrance de nombreuses mutations semble être très variable. Certains ont proposé que les individus présentant la même variante puissent présenter une hétérogénéité clinique en raison d'occurrences "secondaires" ou "multiples" où des variantes supplémentaires modifient le tableau clinique en augmentant le risque ou en ayant un effet protecteur.

Cela rend difficile la prédiction du risque dans le cadre du conseil génétique (voir plus loin). Les variants de novo de grande taille et délétères (qui entraînent par exemple une perte de fonction du produit du gène) sont surreprésentés chez les personnes autistes, mais ils seraient soumis à la sélection naturelle qui tend à les éliminer du patrimoine génétique au fil des générations. Cela expliquerait pourquoi, en général, un taux plus élevé de ces variantes a été observé dans les familles simplex.

Une troisième observation est que les variants rares de novo associés à l'autisme, bien que surreprésentés chez les personnes présentant une déficience intellectuelle comorbide, sont présents dans tout le spectre des capacités intellectuelles. Cela signifie que les variants rares sont toujours pertinents pour les personnes autistes ayant un QI plus élevé, mais que ce groupe n'est peut-être pas une priorité pour les tests génétiques (voir tests génétiques plus loin).

Un quatrième point concerne la prépondérance masculine dans l'autisme. Les études familiales et les études sur les jumeaux suggéraient à l'origine que les frères et sœurs des femmes autistes présentaient un risque plus élevé d'autisme que les frères et sœurs des hommes (Robinson et al. 2013). 

Cela suggère que les femmes pourraient, d'une certaine manière, être protégées contre l'autisme malgré une responsabilité héréditaire. L'étude des variants rares est également cohérente avec l'hypothèse de l'effet protecteur féminin en tant que mécanisme expliquant la prévalence masculine accrue de l'autisme, car on a observé que les femmes affectées portaient également une charge accrue de variants de novo.

Enfin, ce qui ressort très clairement des études de génétique moléculaire, c'est que l'autisme n'est pas seulement hétérogène sur le plan clinique, il est aussi très hétérogène en termes d'étiologie génétique au niveau moléculaire et les variantes rares associées à l'autisme, comme les variantes communes, sont pléiotropes. Les CNV de novo associés à l'autisme sont également associés au risque de schizophrénie (par exemple, la microdélétion 22q11), à la déficience intellectuelle et au TDAH (par exemple, 15q 11.13) (Chawner et al. 2019). En outre, les premiers séquençages du génome entier suggèrent que dans les familles multiplexes, plus de la moitié des frères et sœurs affectés sont porteurs de différents variants liés à l'autisme (Yuen et al. 2015). Néanmoins, comme nous le discuterons, la plupart des scientifiques qui travaillent dans ce domaine sont optimistes quant à la faisabilité de la traduction clinique (Sestan et State 2018 ; Quesnel-Vallières et al. 2019 ; Wiśniowiecka-Kowalnik et Nowakowska 2019). Cependant, nous pensons que le manque d'informations cliniques détaillées, au-delà des simples entretiens de diagnostic de l'autisme, peut être un obstacle clé à la traduction des résultats génétiques dans la pratique clinique. Des descriptions cliniques détaillées ainsi que des investigations physiques et des données d'imagerie nous aideront à mieux comprendre et caractériser les différents variants et permettront aux cliniciens d'interpréter leurs impacts cliniques et à long terme ; de telles études sont en cours (D'Angelo et al. 2016).

Étant donné que les variants rares, en particulier ceux de novo, sont souvent idiosyncrasiques pour les familles, et que de multiples variantes différentes, communes et rares, contribuent au risque, nous ne savons pas encore s'il existe des voies finales communes de développement et biologiques de l'autisme qui pourraient finalement être ciblées en toute sécurité par un traitement au stade de développement approprié. Nous en parlerons plus bas.

Des gènes à la biologie et au traitement

L'identification des gènes de risque de l'autisme est fortement motivée par la volonté de fournir des informations sur ses fondements biologiques et sa pathogenèse, actuellement inconnus, et d'ouvrir la voie à un traitement. Les variants rares sont considérés comme intéressants pour fournir des indices sur la biologie potentielle en raison de leur grande taille d'effet et surtout des variants de novo qui semblent causaux. Cependant, le problème est que les variants rares n'agissent pas de manière isolée chez un individu affecté donné (par exemple, un fond polygénique), il y a tellement de gènes impliqués et les variants sont pléiotropes. De plus, jusqu'à présent, il n'a pas été démontré de manière définitive que les variants communs et les variants rares convergent vers les mêmes systèmes biologiques et nous ne savons pas si différents porteurs de variants rares présentent un type d'autisme et une biologie sous-jacente similaires les uns aux autres et à ceux qui ne sont pas du tout porteurs d'un variant d'autisme rare.

Cependant, on s'intéresse de plus en plus à l'examen de la façon dont différentes variantes génétiques convergent vers les mêmes réseaux d'expression génique et de protéines afin d'identifier les voies biologiques clés potentielles qui sous-tendent l'autisme. Ces approches ont également consisté à examiner l'impact des variantes génétiques sur différents types de cellules cérébrales, à différents endroits du cerveau et à différentes périodes du développement. Un nombre croissant de ressources bioinformatiques permet aux chercheurs de déduire la fonction des variantes génétiques identifiées, ce qui est moins coûteux et moins long que d'examiner la fonction d'une variante génique à la fois dans des organismes modèles et des modèles cellulaires. Il est clair qu'avec autant de gènes de risque d'autisme impliqués, l'identification des fondements biologiques de l'autisme sera complexe, d'autant plus que les manifestations phénotypiques de l'autisme ne sont pas facilement récapitulées par les modèles animaux et cellulaires. Néanmoins, les experts dans ce domaine sont optimistes et pensent que les approches biologiques systémiques qui examinent la convergence des gènes, des protéines, des cellules, des circuits et des comportements associés à l'autisme permettront d'obtenir des informations biologiques importantes. Jusqu'à présent, les gènes de risque associés à l'autisme impliquent des protéines synaptiques, et ceux impliqués dans la régulation de la chromatine et de la transcription (la conversion de l'ADN en ARN) (Sestan et State 2018), sont principalement exprimés tôt dans le développement du cerveau pendant la vie prénatale et codent pour une très grande variété de protéines (Ruzzo et al. 2019) ; (Sestan et State 2018).

Tests et conseils génétiques

Les progrès de la recherche ont conduit à une appréciation généralisée de l'importance des contributions génétiques dans l'étiologie de l'autisme, de sorte que les tests et le conseil génétiques sont devenus essentiels pour les cliniciens et les familles concernées (voir (Griesi-Oliveira et Sertié 2017) ; (Nurnberger et al. 2019)). Traditionnellement, lorsque les familles souhaitaient prendre des décisions en matière de reproduction ou s'inquiétaient du risque pour leurs frères et sœurs, le clinicien s'appuyait sur les risques de récurrence signalés dans les études familiales.  

 L'une des difficultés réside dans le fait que les estimations rapportées varient considérablement d'une étude à l'autre et d'un pays à l'autre (Jokiranta-Olkoniemi et al. 2016) et qu'elles dépendent en grande partie de l'échantillon déterminé (par exemple, familles simplex ou multiplex). En général, le taux d'autisme chez les frères et sœurs des probands varie entre 10 et 15 % (Vorstman et al. 2017). Cependant, le risque d'autisme dans la fratrie est plus élevé si le proband est une femme, conformément à l'effet protecteur féminin, et il est plus élevé dans la fratrie masculine que dans la fratrie féminine (Werling et Geschwind 2015 ; Jokiranta-Olkoniemi et al. 2016 ; Palmer et al. 2017). En outre, le risque de récurrence est beaucoup plus élevé si deux frères ou sœurs sont déjà touchés, et il atteindrait environ 30 à 50 % (Ozonoff et al. 2011 ; Werling et Geschwind 2015).

L'autre problème des risques de récurrence est que l'estimation du risque n'est pas adaptée à chaque individu. Cela nous amène à la question des tests de génétique moléculaire. À l'heure actuelle, il n'y a aucune raison clinique de tester les variantes génétiques communes en raison de leur utilité prédictive limitée. Cependant, la situation est différente pour les variants rares. Les tests cytogénétiques et le dépistage de syndromes tels que le syndrome de l'X fragile et la sclérose tubéreuse font depuis longtemps partie des examens cliniques de routine lorsque ces syndromes sont suspectés. Les analyses de microréseaux chromosomiques sont désormais largement disponibles comme première ligne de tests génétiques dans de nombreux pays.

Compte tenu du nombre croissant de variantes rares impliquées dans le risque d'autisme, des tests moléculaires supplémentaires pourraient présenter certains avantages. Il s'agit, par exemple, d'estimations plus personnalisées du risque de récurrence de l'autisme, de l'accès à des groupes de soutien, d'une meilleure compréhension de la façon dont l'autisme est apparu chez le proband atteint, d'une reconnaissance et d'un traitement plus précoces des conditions médicales connues pour être associées à la variante (par exemple, une cardiopathie congénitale occulte) ainsi que d'une vigilance accrue à l'égard des troubles psychiatriques comorbides (par exemple, un risque élevé de psychose chez les personnes présentant une délétion 22q11). Dans certains pays, par exemple aux États-Unis, les lignes directrices recommandent actuellement que toutes les personnes ayant reçu un diagnostic d'autisme fassent l'objet d'un dépistage des CNV à l'aide de microréseaux chromosomiques (Schaefer et Mendelsohn 2013). Dans d'autres pays, dont le Royaume-Uni, les lignes directrices actuelles (par exemple, "Overview Autism spectrum disorder in under 19 s : recognition, referral and diagnosis Guidance NICE" n.d.) ne recommandent pas de tests génétiques de routine pour l'autisme, à moins qu'ils ne soient accompagnés d'une déficience intellectuelle ou de caractéristiques dysmorphiques. Dans le même temps, l'utilité clinique du séquençage du génome entier pour identifier les variantes rares et délétères (par exemple, chez les nouveau-nés malades) suscite un intérêt croissant et les prestataires de soins de santé de certaines nations, notamment le NHS Angleterre (pas dans toutes les nations britanniques décentralisées), ont exprimé leur intention de faire du séquençage du génome entier un élément de routine des soins médicaux.

Cependant, le dépistage génétique de l'autisme se heurte certainement à de nombreux obstacles. Tout d'abord, il est difficile d'interpréter cliniquement les résultats. Les variants rares associés au risque d'autisme présentent une pénétrance et une expressivité variables et sont hautement pléiotropiques (Rosenfeld et al. 2013 ; Kirov et al. 2014 ; Kirov 2015 ; Fernandez et Scherer 2017 ; Woodbury-Smith et al. 2017). Cela signifie que les porteurs d'une variante donnée et les parents des personnes affectées peuvent rester en bonne santé, présenter le même phénotype mais avec un niveau de sévérité très différent ou afficher un phénotype complètement différent (par exemple, TDAH ou schizophrénie plutôt qu'autisme), comme nous l'avons déjà évoqué.

Certaines études portent sur les effets de variantes récurrentes spécifiques (par exemple, 16p11.2) (D'Angelo et al. 2016). Cependant, même pour ces études, le contexte polygénique et les facteurs aléatoires restent des influences importantes sur le phénotype. De plus, on peut supposer que les CNV et SNV hérités n'ont pas les mêmes implications pour les décisions en matière de reproduction que les variants de novo. Une autre considération pour le conseil génétique est de savoir si la variante de novo survient dans la lignée germinale ou après la fécondation (somatique). Enfin, comme nous l'avons déjà mentionné, différents variants de novo associés à l'autisme peuvent apparaître dans la même famille (Yuen et al. 2015). Il est donc difficile de fournir des informations précises aux familles.

Deuxièmement, on sait que les variantes observées peuvent être associées au risque d'autisme, mais on ne sait pas toujours clairement si elles sont causales pour un individu donné. Troisièmement, il est important de considérer les aspects négatifs potentiels des tests génétiques. Par exemple, quels sont les impacts d'un test "négatif" où le clinicien ne parvient pas à détecter une variante pathogène connue ? Cela décevra-t-il les futures familles qui cherchent une réponse à la question de savoir pourquoi leur enfant est autiste ? Par ailleurs, pour les personnes porteuses d'une variante rare ou héréditaire, cela aura-t-il des répercussions négatives telles que la culpabilité, la honte, l'anxiété ainsi que des effets néfastes potentiels sur l'assurance vie et les perspectives de vie, y compris la santé et la reproduction futures ? 

Il a été souligné que, malgré les progrès très rapides des découvertes génétiques concernant les troubles complexes, ces progrès n'ont pas été accompagnés d'une recherche clinique de haute qualité sur les tests génétiques en santé infantile et en psychiatrie, notamment sur la manière dont les cliniciens devraient être formés à ce sujet, sur la manière dont les résultats devraient être partagés avec les familles et sur l'utilité clinique et les risques et avantages à long terme des tests. Dans l'ensemble, nous pensons que l'orientation vers des services de génétique clinique à des fins d'investigation et de conseil est appropriée dans le cas d'un autisme accompagné d'une DI ou de présentations complexes (caractéristiques dysmorphiques comorbides, une condition médicale), mais nous pensons que le jugement sur l'orientation évoluera rapidement et pourra dépendre du contexte local et de la composition des cas cliniques. Les futurs critères et les décisions nationales en matière d'orientation dépendront des résultats qui émergeront non seulement des découvertes génétiques de haute technologie, mais aussi de la recherche sur l'utilité clinique des tests génétiques ainsi que sur les ressources sanitaires et sociales disponibles, d'autant plus qu'à l'heure actuelle, il n'existe aucune preuve de rentabilité des tests génétiques pour l'autisme (Ziegler et al. 2017).

Conclusion

De nombreux progrès ont été réalisés dans notre compréhension de la génétique de l'autisme au cours des 40 dernières années. Nous savons maintenant qu'il s'agit de l'un des troubles les plus héréditaires et qu'il est généralement d'origine multifactorielle. Les variantes génétiques communes et rares contribuent au risque et l'utilisation des découvertes génétiques pour mieux comprendre la biologie sous-jacente de l'autisme suscite un vif intérêt. Cependant, l'autisme présente une énorme hétérogénéité clinique et génétique. Si les découvertes génétiques représentent une avancée considérable, il est nécessaire de relier ces travaux à la recherche clinique. Étant donné l'intérêt du public pour la génétique, une autre question clinique urgente est de savoir comment partager au mieux l'information génétique avec les familles et l'utiliser d'une manière qui soit éthique et cliniquement utile.

Références - Information sur l'auteur - Droits et permissions

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