spectrumnews.org Traduction de "Angelman therapy appears safer in restarted trial" par Angie Voyles Askham / 5 août 2022
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Un essai clinique précédemment interrompu pour un traitement du syndrome d'Angelman semble sûr et pourrait améliorer certaines caractéristiques, selon de nouvelles données présentées à la conférence de la Fondation du syndrome d'Angelman à Round Rock, au Texas, cette semaine. Mais certains chercheurs appellent à la prudence dans l'interprétation des résultats intermédiaires à ce stade.
Le syndrome d'Angelman est une maladie génétique rare causée par une délétion ou une mutation de la copie maternelle du gène UBE3A. L'UBE3A paternel étant généralement silencieux, le dysfonctionnement de la copie maternelle entraîne un manque de protéine UBE3A dans le cerveau, ce qui peut entraîner une déficience intellectuelle, des crises d'épilepsie, des difficultés de motricité et de communication, et parfois l'autisme.
La société biopharmaceutique Ultragenyx, basée à Novato, en Californie, et la startup GeneTx, basée en Floride, ont collaboré à l'essai clinique de GTX-102, un traitement visant à désilencer l'UBE3A paternelle et à restaurer les niveaux de protéine UBE3A.
En 2020, ils ont lancé un essai de sécurité et d'efficacité du GTX-102 - un court tronçon d'ARN appelé oligonucléotide antisens (ASO) - administré dans le cerveau par une ponction lombaire. Ils ont recruté cinq enfants atteints du syndrome d'Angelman mais ont interrompu l'essai plus tard dans l'année lorsque tous les participants ont signalé un certain degré de faiblesse dans les jambes après l'administration de doses élevées - peut-être en raison de l'accumulation du médicament au site d'injection.
La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé la relance de l'essai en octobre 2021. Depuis, les entreprises ont modifié leur protocole et recruté 14 nouveaux participants, dont 7 ont reçu des doses cumulées approchant les niveaux qui ont causé des problèmes dans l'essai précédent.
Ces sept participants ont toléré le traitement sans qu'aucun cas de faiblesse des jambes ou d'autres effets indésirables graves ne soit signalé, ont annoncé Ultragenyx et GeneTx le 18 juillet.
La plupart des participants à la reprise de l'essai ont également montré des améliorations sur un certain nombre de mesures, y compris des évaluations par des cliniciens qualifiés de la communication et des capacités motrices des enfants, a déclaré Camille Bedrosian, directrice médicale et vice-présidente exécutive d'Ultragenyx, qui a présenté les données relatives aux symptômes lundi avec Elizabeth Berry-Kravis, professeure de pédiatrie et de sciences neurologiques au Rush University Medical Center à Chicago, Illinois, qui est l'une des principales cliniciennes de l'essai.
"Nous sommes très encouragés par les données", déclare Bedrosian.
"Je suis encouragé par le fait qu'elles le soient", déclare Eric Levine, professeur de neurosciences à la faculté de médecine de l'Université du Connecticut à Farmington, qui ne participe pas à l'essai. "C'est excitant que quelque chose en soit enfin à ce stade des essais sur l'homme. Nous avons attendu longtemps pour cela. Et cela semble être une très bonne stratégie".
Mais certains chercheurs hésitent à faire grand cas de ces résultats, en partie parce que l'essai est ouvert, c'est-à-dire que les parents et les cliniciens savent que les participants reçoivent le traitement. Cette conception de l'essai ouvre la possibilité que toute amélioration soit due à un effet placebo, disent-ils.
"Personnellement, je serais très prudent à l'idée de signaler quoi que ce soit d'autre que la sécurité", déclare Ype Elgersma, professeur de neurosciences à l'université Erasmus de Rotterdam, aux Pays-Bas. M. Elgersma collabore avec la société pharmaceutique Roche sur son propre traitement ASO pour le syndrome d'Angelman. "L'effet placebo ne cesse de nous surprendre, et c'est la raison pour laquelle les études doivent être bien alimentées pour obtenir l'ampleur de l'effet escompté sur des mesures de résultats prédéfinies", explique-t-il.
Il est également important de gérer les attentes des familles qui s'inscrivent à des essais cliniques, a déclaré Ina Bruenig Traebert, directrice de l'équipe du programme mondial chez Roche, lors d'une présentation à la conférence mardi. C'est pourquoi, dit-elle, Roche ne prévoit pas de communiquer de résultats intermédiaires. (Un représentant de Ionis, une autre société pharmaceutique, a également présenté des informations sur son traitement ASO pour cette affection, qui en est aux premiers stades d'un essai clinique).
Du point de vue de GeneTx et Ultragenyx, il était important de montrer à la communauté du syndrome d'Angelman que le GTX-102 pouvait être administré à des doses plus faibles sans effets secondaires graves, dit Berry-Kravis. "Nous devrions utiliser les données dont nous disposons pour informer une étude de phase 3 bien conçue, et ensuite nous devrions faire cette étude."
Ultragenyx, qui a annoncé son acquisition de GeneTx dans la même publication du 18 juillet, dit qu'elle prévoit de mener un essai contrôlé randomisé après la fin de l'essai de sécurité et d'efficacité en cours. Pour l'instant, l'entreprise continue de tester la façon dont les participants réagissent au traitement en augmentant les niveaux de dosage jusqu'à ce qu'ils soient considérés comme les plus efficaces cliniquement.
Citer cet article : https://doi.org/10.53053/LCSS2557
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